血液生物學(xué)指標(biāo)對腦小血管病患者認(rèn)知障礙的診斷價(jià)值研究

張亞恒，魏冕，于亞亮，呂建周，安惠娟，王志濤，余曉斐，韓亞，馬丹，徐品麗

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）指累及顱內(nèi)小血管（直徑為40～200 mm）的疾病，主要包括微動(dòng)脈、小動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈疾病，主要影像學(xué)表現(xiàn)為腔隙性腦梗死（lacunar infarction，LI）、腦白質(zhì)病變（white matter lesion，WML）、腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）、擴(kuò)大的周圍血管間隙和腦萎縮。CSVD被認(rèn)為是導(dǎo)致血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）的重要危險(xiǎn)因素之一［1］，其主要表現(xiàn)為執(zhí)行能力與處理能力受損而情景記憶能力相對完整［2］。CSVD所致認(rèn)知障礙進(jìn)展緩慢且早期臨床表現(xiàn)并不明顯，故易被臨床醫(yī)生忽略。但CSVD所致認(rèn)知障礙會(huì)影響患者的生活質(zhì)量和神經(jīng)功能恢復(fù)，此外還會(huì)增加腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［3］，因此早期識別腦小血管病性認(rèn)知障礙并進(jìn)行有效干預(yù)，將有效延緩甚至逆轉(zhuǎn)患者的認(rèn)知障礙。本研究旨在探討血液生物學(xué)指標(biāo)對CSVD患者認(rèn)知障礙的診斷價(jià)值，以期為腦小血管病性認(rèn)知障礙的臨床診治提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月—2020年6月在河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的CSVD患者235例，均符合《中國腦小血管病診治共識》［2］中的CSVD診斷標(biāo)準(zhǔn)，且患者伴有肢體功能障礙、吞咽障礙、大小便失禁或認(rèn)知功能下降等癥狀。根據(jù)入院后24 h內(nèi)蒙特利爾認(rèn)知評估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）量表評分將患者分為認(rèn)知障礙組（n=127）和認(rèn)知正常組（n=108）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有心源性栓塞證據(jù)、顱內(nèi)外大血管重度狹窄或閉塞者；（2）精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5th Edition，DSM-5）診斷為癡呆者；（3）伴有嚴(yán)重失語、視力或聽力障礙、肢體力弱不能配合認(rèn)知功能評估者；（4）由中毒、感染等其他原因?qū)е碌腤ML者；（5）由阿爾茨海默病、腦積水等腦部疾病引起的認(rèn)知障礙者；（6）合并嚴(yán)重顱腦創(chuàng)傷、顱內(nèi)占位及顱內(nèi)出血者；（7）合并嚴(yán)重的心臟、肺臟、肝臟、腎臟、甲狀腺或造血系統(tǒng)疾病者；（8）既往有可能影響血液生物學(xué)指標(biāo)的用藥史，如阿司匹林、利尿劑、抗凝劑、維生素B12、葉酸等。本研究已通過河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 MoCA量表 由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師采用MoCA量表［4］評估患者認(rèn)知功能，要求患者在10～15 min內(nèi)完成該量表，滿分30分，如患者受教育時(shí)間≤12年則需要在評分基礎(chǔ)上增加1分，以MoCA量表評分＜26分判定為認(rèn)知障礙、MoCA量表評分≥26分判定為認(rèn)知正常。

1.3 觀察指標(biāo) 收集患者的一般資料，主要包括性別、年齡、既往病史（包括高血壓病史、糖尿病史、冠心病史）、吸煙史（連續(xù)或累積吸煙≥6個(gè)月定義為有吸煙史）、飲酒史（乙醇攝入量＞40 g/周、飲酒時(shí)間≥5年定義為有飲酒史）。結(jié)合既往文獻(xiàn)并考慮到本研究的實(shí)用性，筆者選取臨床較易獲取且檢測價(jià)格低廉的血液生物學(xué)指標(biāo)，包括血脂指標(biāo)〔總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）〕、 血 尿 酸（serum uric acid，SUA）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）及D-二聚體，其中血脂指標(biāo)、SUA、Hcy采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測，F(xiàn)IB采用STAGO COMPACT全自動(dòng)血凝分析儀進(jìn)行檢測，D-二聚體采用Biomerieux VIDAS全自動(dòng)免疫分析儀進(jìn)行檢測，上述操作均由專業(yè)人員嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x± s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；CSVD患者認(rèn)知障礙的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線以評價(jià) SUA、Hcy、FIB及三者聯(lián)合對CSVD患者認(rèn)知障礙的診斷價(jià)值，并計(jì)算曲線下面積（area under curve，AUC），AUC越大表明診斷價(jià)值越高。

2 結(jié)果

2.1 一般資料和血液生物學(xué)指標(biāo) 兩組患者性別、年齡、高血壓病史、糖尿病史、冠心病史及TC、TG、HDL、LDL、D-二聚體水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；認(rèn)知障礙組患者中有吸煙史、飲酒史者所占比例及SUA、Hcy、FIB水平高于認(rèn)知正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料和血液生物學(xué)指標(biāo)比較Table 1 Comparison of general information and blood biomarkers between the two groups

2.2 CSVD患者認(rèn)知障礙影響因素的多因素Logistic回歸分析 將表1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，將認(rèn)知障礙作為因變量（賦值：無=0，有=1），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，飲酒史、SUA、Hcy、FIB是CSVD患者認(rèn)知障礙的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 CSVD患者認(rèn)知障礙影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of cognitive impairment in patients with CSVD

2.3 診斷價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，SUA、Hcy、FIB診斷CSVD患者認(rèn)知障礙的AUC分別為0.729、0.781、0.703，三者聯(lián)合診斷CSVD患者認(rèn)知障礙的AUC為0.849，見表3、圖1。

圖1 SUA、Hcy、FIB及三者聯(lián)合診斷CSVD患者認(rèn)知障礙的ROC曲線Figure 1 ROC curve of SUA，Hcy，F(xiàn)IB and their combination for diagnosing the cognitive impairment in patients with CSVD

表3 SUA、Hcy、FIB及三者聯(lián)合對CSVD患者認(rèn)知障礙的診斷價(jià)值Table 3 Diagnostic value of SUA，Hcy，F(xiàn)IB and their combination for cognitive impairment in patients with CSVD

3 討論

CSVD是以微小血管病變?yōu)橹鳎鋵\(yùn)動(dòng)、感覺功能損傷較輕，其主要臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能緩慢下降，最終發(fā)展為癡呆，進(jìn)而嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。認(rèn)知障礙作為認(rèn)知正常與癡呆的過渡階段，是預(yù)防癡呆的關(guān)鍵時(shí)期［5-6］，因此早期診斷和治療認(rèn)知障礙對防治癡呆的發(fā)生具有重要意義。血液生物學(xué)指標(biāo)檢測價(jià)格低廉、易獲取、易保存，已被用于多種疾病的早期診斷。本研究結(jié)果顯示，SUA、Hcy、FIB是CSVD患者認(rèn)知障礙的獨(dú)立影響因素，提示SUA、Hcy、FIB與CSVD患者認(rèn)知障礙密切相關(guān)。

近年研究發(fā)現(xiàn)，血漿中的Hcy可通過導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷、脫落而驅(qū)使血小板聚集、形成血栓，此外其還可以通過促進(jìn)血管平滑肌增殖而導(dǎo)致血管內(nèi)膜增厚，進(jìn)而形成動(dòng)脈硬化，最終引發(fā)WML或無癥狀腦梗死等［7-8］。近期有研究發(fā)現(xiàn)，Hcy導(dǎo)致的內(nèi)皮功能損傷與腦小血管病性認(rèn)知障礙有關(guān)［9-11］。研究表明，SUA升高不僅與高血壓、糖尿病、冠心病及腦卒中發(fā)生有關(guān)，其還與認(rèn)知功能減退相關(guān)［12-14］。一項(xiàng)SUA與認(rèn)知障礙相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn)，SUA在一定范圍內(nèi)時(shí)可通過使體內(nèi)氧化應(yīng)激減弱而改善血管內(nèi)皮功能，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮（nitric oxide，NO）分泌、動(dòng)脈擴(kuò)張，但隨著SUA繼續(xù)升高氧化應(yīng)激反而開始增強(qiáng)，進(jìn)而抑制NO分泌而導(dǎo)致認(rèn)知功能下降［15］。近期研究發(fā)現(xiàn)，SUA和FIB均與血管性認(rèn)知障礙及其程度密切相關(guān)，二者均可能參與了認(rèn)知障礙的發(fā)生、發(fā)展過程［16-17］。既往研究證實(shí)，F(xiàn)IB是認(rèn)知障礙的獨(dú)立影響因素，F(xiàn)IB水平升高可增加血管性癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［18-20］。近年隨著研究深入，研究者發(fā)現(xiàn)FIB可能通過多種途徑導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，如FIB與整合素CD11b/CD18受體結(jié)合而誘導(dǎo)致病性小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)認(rèn)知功能下降［21］。另一項(xiàng)FIB與阿爾茨海默病的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB可能與β樣淀粉蛋白（amyloid-beta peptides，Aβ）協(xié)同發(fā)揮作用誘導(dǎo)神經(jīng)纖維變性，且即使沒有Aβ積累，F(xiàn)IB也可以導(dǎo)致神經(jīng)元損傷［22］。本研究結(jié)果顯示，SUA、Hcy、FIB診斷CSVD患者認(rèn)知障礙的AUC分別為0.729、0.781、0.703，三者聯(lián)合診斷CSVD患者認(rèn)知障礙的AUC為0.849，提示SUA、Hcy、FIB三者聯(lián)合對CSVD患者認(rèn)知障礙的診斷價(jià)值中等，并高于單一指標(biāo)。

綜上所述，SUA、Hcy、FIB是CSVD患者認(rèn)知障礙的獨(dú)立影響因素，三者聯(lián)合對CSVD患者認(rèn)知障礙的診斷價(jià)值中等，并高于單一指標(biāo)，故SUA、Hcy、FIB將有望成為早期診斷CSVD患者認(rèn)知障礙的血液生物學(xué)指標(biāo)。但本研究仍存在一定局限性：（1）本研究為橫斷面研究，缺乏長期隨訪資料，故無法觀察患者的臨床轉(zhuǎn)歸；（2）本研究根據(jù)MoCA判定認(rèn)知障礙，可能存在無法避免的選擇偏倚；（3）本研究為單中心研究，且樣本量較小。因此，本研究結(jié)果仍需更多大樣本量、多中心、長期隨訪的隊(duì)列研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)：張亞恒、魏冕進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫論文；于亞亮進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；于亞亮、安惠娟、王志濤、余曉斐進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；魏冕、韓亞進(jìn)行結(jié)果分析與解釋；王志濤、余曉斐進(jìn)行論文的修訂；呂建周、馬丹、徐品麗負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；張亞恒、魏冕、于亞亮對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。