原發性高血壓病合并亞臨床靶器官損傷患者血壓晝夜節律特點及短期血壓變異性與亞臨床靶器官損傷的關系研究

王亞娟，詹小娜，富麗娟，張明明，徐世瑩，高蕾

血壓作為人體的一項動態生理參數，其數值始終處于動態變化中，并受環境、行為、神經反射及內分泌等多重因素影響，基于血壓的這一特點，早在20世紀80年代就有學者提出了血壓變異性（blood pressure variability，BPV）的概念，并按照血壓變異時間長短將其分為短期BPV（24 h內的血壓變化）、中期BPV（數日的血壓變化）及長期BPV（數周、數月甚至數年的血壓變化）［1］。生理性的BPV（如24 h血壓晝夜變化）是機體為維持內環境穩定而做出的重要調節反應，而正常血壓晝夜節律的消失及短期BPV的增高通常提示高血壓患者存在交感神經的過度激活及壓力感受器反射功能的受損。24 h動態血壓監測（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）是診斷高血壓的重要手段之一，同時也是檢測高血壓患者血壓晝夜節律變化及短期BPV的重要方法之一。與普通的臨床血壓測量相比，24 h ABPM能夠提供更多的有關血壓水平的參數，其中24 h收縮壓（systolic pressure，SBP）/舒張壓（diastolic pressure，DBP） 標 準 差（standard deviations，SD）、變異系數（coefficients of variation，CV）、加權標準差（weighted standard deviation，WSD）、實際變異均值（average real variability，ARV）等是臨床上最常用的反映短期BPV的指標。而左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）、尿微量白蛋白與尿肌酐比值增高、腎小球濾過率降低及脈搏波傳導速度（pulse wave velocity，PWV）增快是國內外多個高血壓指南推薦的評價高血壓患者亞臨床靶器官損傷（target organ damage，TOD）的重要指標，并為高血壓患者危險分層提供重要依據［2］。國外多項研究顯示，高血壓患者正常的血壓晝夜節律的消失及短期BPV增高與TOD密切相關［1，3］，并與不良心血管預后密切相關［4-6］。而目前國內有關原發性高血壓病患者BPV與多重TOD之間關系的研究有限。本研究旨在探討原發性高血壓病合并亞臨床TOD患者血壓晝夜節律特點及短期BPV與亞臨床TOD的關系，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為橫斷面研究。選取2017年1月—2018年1月在北京市垂楊柳醫院心內科住院的原發性高血壓病患者212例為研究對象。納入標準：（1）符合《中國高血壓防治指南2010》［2］中原發性高血壓病的診斷標準。（2）簽署知情同意書。排除標準：（1）證實或可疑的繼發性高血壓患者；（2）既往有明確診斷的心腦血管疾病或腎臟疾病患者；（3）不能配合完成24 h ABPM的患者。按照患者是否合并亞臨床TOD將其分為合并亞臨床TOD組112例和未合并亞臨床TOD組100例。本研究獲得北京市垂楊柳醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 收集患者一般資料，包括性別、年齡、體質指數（body mass index，BMI）、吸煙情況（連續或累積吸煙6個月或以上定義為吸煙）、糖尿病發生情況、血脂異常發生情況、降壓治療情況。

1.2.2 血壓檢測及血壓晝夜節律、短期BPV參數計算 所有患者住院期間接受24 h ABPM，采用美國偉倫7100型無創便攜式動態血壓監測儀進行監測。采樣間隔：日間（6：00～22：00）每隔20 min自動測壓，夜間（22：00～次日6：00）每隔30 min自動測壓，囑患者保持日常活動，避免劇烈運動。有效數據定義為24 h檢測的有效讀數＞85%。記錄24 h平均SBP、24 h平均DBP、日間平均SBP、日間平均DBP、夜間平均SBP、夜間平均DBP，并按照以下方法計算血壓晝夜節律及短期BPV參數。

1.2.3 亞臨床TOD診斷標準及其相關指標檢測 本研究中亞臨床TOD的評價指標包括LVH、腎功能損傷或動脈僵硬度增加，符合其中一項即可診斷為亞臨床TOD。其中LVH的診斷標準為左心室質量指數（left ventricular mass index，LVMI） ≥ 125 g/m2（ 男性）或≥110 g/m2（女性）［8］，采用美國飛利浦公司生產的EPIQ 7C超聲心動儀測量每例患者的左心室舒張末期內徑（left ventricular end diastolic dimension，LVDD）、左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall depth，LVPWD）和室間隔厚度（interventricular septal depth，IVSD），并采用Devereux公式計算左心室質量（left ventricular mass，LVM），進而計算LVMI，LVMI=LVM/體表面積。腎功能損傷定義為尿微量白蛋白與尿肌酐比值增高（＞30 mg/g）或估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）下降，即eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1。本研究采用比濁法測定患者尿微量白蛋白與尿肌酐比值，根據中國人膳食修正的腎病方程式計算eGFR［9］。動脈僵硬度增加定義為頸-股動脈脈搏波傳導速度（carotid-femoral pulse wave velocity，cf-PWV）＞ 10.0 m/s［10］，本研究采用法國Complior動脈硬化檢測儀測定cf-PWV。

1.3 統計學方法 采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以（x± s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；原發性高血壓病患者合并亞臨床TOD的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 112例合并亞臨床TOD的患者中，合并LVH 58例（51.8%），合并腎功能損傷50例（44.6%，包括尿微量白蛋白與尿肌酐比值增高34例、eGFR降低28例），合并動脈僵硬度增加60例（53.6%）；存在1個以上亞臨床TOD 70例（62.5%）。兩組患者性別、年齡、BMI、24 h平均DBP、日間平均DBP、夜間平均DBP及吸煙、糖尿病、血脂異常、降壓治療者所占比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；合并亞臨床TOD組患者24 h平均SBP、日間平均SBP、夜間平均SBP、LVMI、尿微量白蛋白與尿肌酐比值高于未合并亞臨床TOD組，eGFR低于未合并亞臨床TOD組，cf-PWV快于未合并亞臨床TOD組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料、血壓、亞臨床TOD相關指標比較Table 1 Comparison of general data，blood pressure and subclinical TOD related indexes between the two groups

2.2 兩組患者血壓晝夜節律比較 合并亞臨床TOD組患者表現為非勺型血壓模式，未合并亞臨床TOD組患者表現為勺型血壓模式。合并亞臨床TOD組患者夜間SBP下降率低于未合并亞臨床TOD組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者夜間DBP下降率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者血壓晝夜節律比較（±s，%）Table 2 Comparison of circadian rhythm of blood pressure between the two groups

表2 兩組患者血壓晝夜節律比較（±s，%）Table 2 Comparison of circadian rhythm of blood pressure between the two groups

組別 例數 夜間SBP下降率 夜間DBP下降率未合并亞臨床TOD組 100 11.1±7.1 10.1±8.1合并亞臨床TOD組 112 7.6±6.7 8.3±7.5 t值 3.693 1.728 P值 ＜0.001 0.085

2.3 兩組患者短期BPV參數比較 合并亞臨床TOD組患者24 h SBP SD、日間SBP SD、夜間SBP SD、24 h SBP CV、日間SBP CV、SBP WSD、SBP ARV大于未合并亞臨床TOD組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者24 h DBP SD、日間DBP SD、夜間DBP SD、24 h DBP CV、日間DBP CV、夜間SBP CV、夜間DBP CV、DBP WSD、DBP ARV比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者短期BPV參數比較（±s）Table 3 Comparison of short-term BPV parameters between the two groups

表3 兩組患者短期BPV參數比較（±s）Table 3 Comparison of short-term BPV parameters between the two groups

注：BPV=血壓變異性，SD=標準差，CV=變異系數，WSD=加權標準差，ARV=實際變異均值

T O D組（n=1 0 0）合并亞臨床T O D組（n=1 1 2）t值P值2 4 h S B P S D 1 3.2±3.4 1 5.6±4.7 4.1 9 7 ＜0.0 0 1 2 4 h D B P S D 1 1.4±3.7 1 1.1±3.4 0.5 0 5 0.6 1 4日間S B P S D 1 0.7±3.6 1 5.2±4.9 7.4 9 7 ＜0.0 0 1日間D B P S D 9.3±3.4 9.6±3.4 0.5 9 6 0.5 5 2夜間S B P S D 1 1.0±3.2 1 2.2±4.9 2.0 8 8 0.0 3 8夜間D B P S D 9.1±2.7 9.0±3.2 0.2 7 3 0.7 8 5 2 4 h S B P C V 1 0.8±3.5 1 1.9±3.2 2.3 2 3 0.0 2 1 2 4 h D B P C V 1 4.2±3.7 1 3.6±3.6 1.2 0 8 0.2 2 8日間S B P C V 9.0±2.8 1 0.8±3.3 4.3 4 7 ＜0.0 0 1日間D B P C V 1 1.0±4.0 1 1.3±3.7 0.5 9 0 0.5 5 6夜間S B P C V 9.5±3.8 9.6±3.6 0.1 7 2 0.8 6 4夜間D B P C V 1 3.0±4.0 1 2.3±4.5 1.2 6 2 0.2 0 8 S B P W S D 1 1.0±3.6 1 4.1±4.6 5.4 9 4 ＜0.0 0 1 D B P W S D 9.1±4.0 9.7±3.4 1.1 9 7 0.2 3 2 S B P A R V 9.0±1.9 9.7±3.4 2.0 2 2 0.0 4 4 D B P A R V 8.3±2.1 8.0±1.9 1.1 6 5 0.2 4 5 B P V參數 未合并亞臨床

2.4 原發性高血壓病患者合并亞臨床TOD影響因素的多因素Logistic回歸分析 以24 h平均SBP、日間平均SBP、夜間平均SBP、夜間SBP下降率、24 h SBP SD、日間SBP SD、夜間SBP SD、24 h SBP CV、日間SBP CV、SBP WSD、SBP ARV為自變量（賦值：均為實測值），患者是否合并亞臨床TOD為因變量（賦值：是=1，否=0），進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，24 h平均SBP、日間平均SBP、夜間SBP下降率是原發性高血壓病患者合并亞臨床TOD的影響因素（P＜0.05），見表4。

表4 原發性高血壓病患者合并亞臨床TOD影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of subclinical TOD in patients with essential hypertension

3 討論

動脈壓作為一個連續的變量，在生理上表現為明顯的振蕩。在高血壓人群中這種血壓波動常更加明顯，并作為獨立于血壓絕對值之外的另一類血壓變化參數而受到人們的廣泛關注。近年有多項研究證實，部分BPV參數增高對高血壓患者不良心血管預后具有預測價值［11-14］，另外一些研究甚至提出改善高血壓患者的BPV有可能成為高血壓治療的一個新靶點［15］。但目前對于高血壓患者而言，BPV增高與心血管事件發生風險增加的因果聯系尚不明確，因此是否需要將BPV的檢測作為常規檢查及其臨床意義尚不確定。另外，高血壓所致的TOD是高血壓患者發生心血管事件的病理基礎，早期干預及控制TOD有助于改善患者預后。國外多項研究結果顯示，短期BPV增高與高血壓患者發生TOD相關［16-21］，而國內相關研究較少。因此本研究旨在探討原發性高血壓病合并亞臨床TOD患者血壓晝夜節律特點及短期BPV與亞臨床TOD的關系，希望能為高血壓患者的診治提供新的依據。

本研究結果顯示：合并亞臨床TOD組患者表現為非勺型血壓模式，未合并亞臨床TOD組患者表現為勺型血壓模式；且合并亞臨床TOD組患者夜間SBP下降率低于未合并亞臨床TOD組；提示正常血壓晝夜節律的消失可能與原發性高血壓病患者合并亞臨床TOD有關。而KILIC等［22］分析了血壓正常人群血壓晝夜節律異常與TOD之間的關系，結果顯示，呈非勺型血壓模式的受試者的LVMI、cPWV、尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion，UAE）明顯高于勺型血壓模式者。這些結果表明，血壓晝夜節律異常對TOD的影響可能是獨立于血壓水平增高之外的。

本研究結果顯示，合并亞臨床TOD組患者24 h平均SBP、日間平均SBP、夜間平均SBP高于未合并亞臨床TOD組，提示SBP平均值升高可能與原發性高血壓病患者合并亞臨床TOD有關。另外，合并亞臨床TOD組患者24 h SBP SD、日間SBP SD、夜間SBP SD、24 h SBP CV、日間SBP CV、SBP WSD、SBP ARV均大于未合并亞臨床TOD組；提示SBP變異性的增高亦可能與原發性高血壓病患者合并亞臨床TOD有關，但亦可能僅反映了原發性高血壓病合并亞臨床TOD患者SBP平均值增高的機制與短期BPV增高的機制相同，因此不能為短期BPV在原發性高血壓病患者亞臨床TOD的發生、發展或消退中的預測價值提供確切信息，也無法確定短期BPV與亞臨床TOD之間的因果關系。

本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，24 h平均SBP、日間平均SBP、夜間SBP下降率是原發性高血壓病患者合并亞臨床TOD的影響因素，而尚未發現短期BPV參數是原發性高血壓病患者合并亞臨床TOD的影響因素，提示血壓絕對值，特別是24 h平均SBP絕對值與其亞臨床TOD關系更密切。這一結論與上述研究結果［16-21］不同，考慮可能與選用的BPV參數不同、BPV參數的計算及統計方法不同及樣本量的差異等因素有關，而目前對于BPV參數還缺乏統一的測量方法及標準，這可能也是導致目前結論不一致的原因之一。但ASAYAMA等［23］在一項有關BPV在心血管危險分層中作用的研究指出，目前可用的BPV參數包括晨峰血壓在內，均不能實質性地重新定義高血壓患者的心血管風險狀況，因此在對高血壓患者進行危險分層及管理時，應該更注重目前通過藥物及非藥物手段可以控制的動脈壓絕對值，而不是目前還處于臨床研究階段的BPV。而2018年歐洲高血壓管理指南［24］也強調，血壓控制仍是重點，而BPV僅在某些研究領域具有一定價值，或在某些特殊情況下能提供一些補充信息而已。

本研究尚存在一定局限性：首先，本研究為橫斷面研究，尚未發現短期BPV與原發性高血壓病患者合并亞臨床TOD有關，不能為短期BPV在其亞臨床TOD的發生、發展或消退中的預測價值提供信息。其次，本研究中的部分患者同時合并糖尿病、血脂異常等，這可能會對短期BPV與原發性高血壓病患者合并亞臨床TOD之間關系的分析結果產生影響。

綜上所述，原發性高血壓病合并亞臨床TOD患者的24 h血壓晝夜節律受損，同時伴有短期BPV增高；本研究尚未發現原發性高血壓病患者短期BPV與其合并亞臨床TOD有關。

作者貢獻：王亞娟、詹小娜進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析、論文與英文的修訂，負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理；王亞娟、富麗娟、張明明、徐世瑩、高蕾進行數據收集與整理；王亞娟進行統計學處理、結果的分析與解釋，撰寫論文。

本文無利益沖突。