血流感染患者外周血淋巴細(xì)胞減少的影響因素研究

婁秀芬，尚俊英，董紅宇

血流感染是一種嚴(yán)重的感染性疾病，發(fā)病率和病死率均較高［1］。近年來隨著激素、免疫抑制劑、放化療及各種侵入性操作的廣泛應(yīng)用，血流感染發(fā)生率呈逐年升高趨勢［2］。有研究表明，血流感染患者存在持續(xù)淋巴細(xì)胞減少［3］，而淋巴細(xì)胞凋亡與患者預(yù)后有一定相關(guān)性［4-7］。但目前關(guān)于血流感染患者外周血淋巴細(xì)胞減少影響因素的研究較少。本研究旨在探討血流感染患者外周血淋巴細(xì)胞減少的影響因素，以期為臨床診療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2019—2020年北京市石景山醫(yī)院收治的血流感染患者102例，依據(jù)患者血培養(yǎng)當(dāng)日外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)分為淋巴細(xì)胞減少組（外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.0×109/L）69例和對照組（外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.0×109/L）33例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）血培養(yǎng)結(jié)果為金黃色葡萄球菌、屎腸球菌、糞腸球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌，明確診斷為血流感染［8］；（2）年齡＞18歲；（3）住院治療，且病例資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入住時間＜24 h者；（2）既往存在血液系統(tǒng)疾病者；（3）合并自身免疫性疾病者。本研究經(jīng)北京市石景山醫(yī)院倫理委員會審核通過，患者均對本研究知情并同意。

1.2 資料收集

1.2.1 臨床資料 收集患者性別、年齡、感染源（包括肺部感染、腹腔感染、泌尿系統(tǒng)感染、導(dǎo)管相關(guān)性感染、其他）、并發(fā)癥（包括感染性休克、壓瘡）、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)〔包括超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、降鈣素原（PCT）〕、近3個月內(nèi)有無住院史、近3個月內(nèi)有無抗生素治療史及長期臥床、氣管插管、留置導(dǎo)尿管、深靜脈置管情況，并統(tǒng)計(jì)患者合并癥〔包括高血壓、糖尿病、冠心病、腫瘤、腦梗死、腦出血、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、慢性支氣管炎、心律失常、心功能不全、腎功能不全、高脂血癥、肝損傷〕、外科手術(shù)史（包括骨科手術(shù)、心臟手術(shù)、胸部手術(shù)、顱腦手術(shù)、五官科手術(shù)、腹部手術(shù)、頸部手術(shù)、盆腔手術(shù)、泌尿系統(tǒng)手術(shù)史）。

1.2.2 病原菌 患者入院后，在給予抗感染藥物前抽取雙份靜脈血進(jìn)行血培養(yǎng)（同時進(jìn)行厭氧菌、需氧菌培養(yǎng)），其中深靜脈置管患者分別于血管內(nèi)導(dǎo)管、外周靜脈抽取血液10 ml，無深靜脈置管患者需采集雙側(cè)外周靜脈血10 ml，置入血培養(yǎng)瓶內(nèi)，并在血培養(yǎng)申請單和培養(yǎng)瓶上標(biāo)記取血部位。采用法國生物梅里埃公司生產(chǎn)的Vitek-2compact型全自動微生物分析儀分離并鑒定病原菌，質(zhì)控菌株為大腸埃希菌ATCC25922、金黃色葡萄球菌ATCC29213，結(jié)果根據(jù)美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會制定的標(biāo)準(zhǔn)［9］進(jìn)行判定。病原菌排除定植菌與污染菌，同一患者多次送檢標(biāo)本檢出同一株菌則按1株計(jì)算。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x± s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法；血流感染患者淋巴細(xì)胞減少的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 兩組患者性別、年齡、感染源、感染性休克發(fā)生率、壓瘡發(fā)生率、hs-CRP、近3個月內(nèi)有住院史者所占比例、近3個月內(nèi)有抗生素治療史者所占比例、長期臥床者所占比例、氣管插管者所占比例、留置導(dǎo)尿管者所占比例、深靜脈置管者所占比例，高血壓、糖尿病、冠心病、腫瘤、腦梗死、腦出血、COPD、慢性支氣管炎、心律失常、心功能不全、腎功能不全、高脂血癥、肝損傷發(fā)生率及有骨科手術(shù)、心臟手術(shù)、胸部手術(shù)、顱腦手術(shù)、五官科手術(shù)、腹部手術(shù)、頸部手術(shù)、盆腔手術(shù)、泌尿系統(tǒng)手術(shù)史者所占比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；淋巴細(xì)胞減少組患者PCT高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 病原菌 兩組患者革蘭陽性菌、革蘭陰性菌檢出率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者病原菌檢出率比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of detection rate of pathogenic bacteria between the two groups

2.3 血流感染患者淋巴細(xì)胞減少的多因素Logistic回歸分析 根據(jù)既往臨床經(jīng)驗(yàn)將年齡（賦值：實(shí)測值）、hs-CRP（賦值：實(shí)測值）、PCT（賦值：實(shí)測值）、合并冠心病情況（賦值：合并=1，未合并=0）、合并腫瘤情況（賦值：合并=1，未合并=0）、金黃色葡萄球菌（賦值：陽性=1，陰性=0）、糞/屎腸球菌（賦值：陽性=1，陰性=0）、大腸埃希菌（賦值：陽性=1，陰性=0）、肺炎克雷伯菌（賦值：陽性=1，陰性=0）作為自變量，血流感染患者外周血淋巴細(xì)胞減少情況作為因變量（賦值：是=1，否=0），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、PCT、合并冠心病、肺炎克雷伯菌是血流感染患者淋巴細(xì)胞減少的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 血流感染患者淋巴細(xì)胞減少影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of lymphopenia in patients with bloodstream infection

2.4 血流感染患者感染源與病原菌情況 金黃色葡萄球菌血流感染最常表現(xiàn)為肺部感染（35.7%），其次為導(dǎo)管相關(guān)性感染（21.4%）；糞/屎腸球菌血流感染最常表現(xiàn)為肺部感染（62.5%），其次為泌尿系統(tǒng)感染（25.0%）；大腸埃希菌血流感染最常表現(xiàn)為泌尿系統(tǒng)感染（35.4%），其次為肺部感染（33.3%）、腹腔感染（16.7%）；肺炎克雷伯菌血流感染最常表現(xiàn)為肺部感染（57.7%），其次為腹腔感染（15.4%）、泌尿系統(tǒng)感染（15.4%）；鮑曼不動桿菌血流感染最常見于肺部感染（75.0%）；銅綠假單胞菌血流感染較少見，見表4。

表4 血流感染患者感染源與病原菌情況〔n（%）〕Table 4 Source of infection and pathogenic bacteria in patients with bloodstream infection

3 討論

血流感染是敗血癥與菌血癥的統(tǒng)稱，是各種病原微生物及其毒素侵入血液循環(huán)后引起的一過性、間歇性或持續(xù)性的全身感染、中毒和重度炎性反應(yīng)。免疫抑制是膿毒癥的重要特征，而T淋巴細(xì)胞凋亡是免疫抑制的重要表現(xiàn)形式，因此機(jī)體淋巴細(xì)胞減少的原因主要與淋巴細(xì)胞凋亡有關(guān)，淋巴細(xì)胞減少也是膿毒癥高死亡率的主要原因［10］。研究表明，血流感染患者1年內(nèi)病死率達(dá)8%～48%［11］。動物實(shí)驗(yàn)表明，革蘭陰性菌和革蘭陽性菌均可使膿毒癥患者腫瘤壞死因子水平升高，誘導(dǎo)胸腺細(xì)胞凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致淋巴細(xì)胞減少［12］。LE TULZO等［13］研究表明，感染性休克患者淋巴細(xì)胞迅速凋亡，導(dǎo)致外周血淋巴細(xì)胞減少，影響患者預(yù)后。而肺部感染患者的T淋巴細(xì)胞增殖在抗原及促細(xì)胞分裂劑刺激的過程中降低，同時也因T淋巴細(xì)胞大量凋亡而導(dǎo)致外周血淋巴細(xì)胞減少，進(jìn)而使T淋巴細(xì)胞亞群發(fā)生改變［14］。因此，CD4+T淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)降低可提示人體免疫功能下降，血流感染發(fā)生風(fēng)險升高。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血流感染患者多伴有外周血淋巴細(xì)胞減少（67.6%），其中淋巴細(xì)胞減少組患者PCT水平高于對照組。PCT受細(xì)菌毒素和炎性因子（腫瘤壞死因子、白介素6）等多因素影響，健康人群PCT水平較低，約為0.1 μg/L，而其在機(jī)體發(fā)生細(xì)菌感染時可迅速升高［15］。對疑似血流感染患者常根據(jù)其臨床癥狀結(jié)合白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)、內(nèi)毒素等指標(biāo)進(jìn)行診斷，但該診斷方法存在一定局限性，且不能早期特異性診斷血流感染［16］。PCT作為診斷細(xì)菌感染的一種有效指標(biāo)，在各類細(xì)菌感染炎性反應(yīng)及危重癥患者早期臨床診斷中發(fā)揮著重要作用［17-18］。因此，針對PCT水平升高合并淋巴細(xì)胞減少的血流感染患者，需警惕不良預(yù)后的發(fā)生，以做到早期預(yù)防、診治。

本研究結(jié)果還顯示，兩組患者性別、年齡、感染源、感染性休克發(fā)生率、壓瘡發(fā)生率、hs-CRP、近3個月內(nèi)有住院史者所占比例、近3個月內(nèi)有抗生素治療史者所占比例、長期臥床者所占比例、氣管插管者所占比例、留置導(dǎo)尿管者所占比例、深靜脈置管者所占比例，高血壓、糖尿病、冠心病、腫瘤、腦梗死、腦出血、COPD、慢性支氣管炎、心律失常、心功能不全、腎功能不全、高脂血癥、肝損傷發(fā)生率及有外科手術(shù)史者所占比例比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩組患者革蘭陰性菌、革蘭陽性菌檢出率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明血流感染患者外周血淋巴細(xì)胞減少可能與其感染源、合并癥等一般資料及病原菌無關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，年齡、PCT、合并冠心病、肺炎克雷伯菌是血流感染患者淋巴細(xì)胞減少的影響因素，與WANG等［19］研究結(jié)果并不完全一致，可能與本研究樣本量及觀察時間等有關(guān)。此外，本組金黃色葡萄球菌血流感染最常見于肺部感染（35.7%），其次為導(dǎo)管相關(guān)性感染（21.4%）；糞/屎腸球菌血流感染最常見于肺部感染（62.5%），其次為泌尿系統(tǒng)感染（25.0%）；大腸埃希菌血流感染最常見于泌尿系統(tǒng)感染（35.4%），其次為肺部感染（33.3%）、腹腔感染（16.7%）；肺炎克雷伯菌血流感染最常見于肺部感染（57.7%），其次為腹腔感染（15.4%）、泌尿系統(tǒng)感染（15.4%）；鮑曼不動桿菌血流感染最常見于肺部感染（75.0%）；銅綠假單胞菌血流感染較少見。

血流感染常見病原菌是革蘭陰性菌。本組患者病原菌中革蘭陰性菌居多，占78.4%（80/102）。全國血流感染細(xì)菌耐藥監(jiān)測顯示，2014—2015年共檢出革蘭陰性菌3 003株，其中肺炎克雷伯菌572株（占19.0%）［20］，2016—2017年共檢出革蘭陰性菌5 829株，其中肺炎克雷伯菌1 289株（占22.1%）［21］，表明肺炎克雷伯菌已成為醫(yī)院血流感染患者常見病原菌。本研究結(jié)果顯示，肺炎克雷伯菌血流感染最常見于肺部感染，占57.7%，提示肺部感染患者需考慮是否并發(fā)肺炎克雷伯菌血流感染，且在臨床經(jīng)驗(yàn)性治療時應(yīng)首選覆蓋此菌群的抗菌藥物。有研究表明，免疫功能低下的患者容易感染腸球菌，合并腫瘤亦是血流感染患者淋巴細(xì)胞減少的危險因素之一［22-23］，但本研究并未得出類似結(jié)果，可能與本研究樣本量小有關(guān)。淋巴細(xì)胞作為可反映機(jī)體免疫功能的重要指標(biāo)，在抗腫瘤免疫反應(yīng)中有重要作用［24］。臨床中常將外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)作為預(yù)測化療毒副作用的指標(biāo)［25］。目前越來越多的臨床研究聚焦在外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與惡性腫瘤患者預(yù)后的關(guān)系上。

淋巴細(xì)胞是可反映機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能的一種白細(xì)胞，在冠心病發(fā)生過程中，生理應(yīng)激和神經(jīng)激素系統(tǒng)激活導(dǎo)致皮質(zhì)醇釋放，而皮質(zhì)醇又可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡而介導(dǎo)淋巴細(xì)胞減少［26］。CHOI等［27］發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞減少與心血管風(fēng)險增加相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，合并冠心病是血流感染患者淋巴細(xì)胞減少的影響因素，與既往報(bào)道結(jié)果相似［28-32］。

綜上所述，血流感染患者淋巴細(xì)胞減少發(fā)生率為67.6%，年齡、PCT、合并冠心病、肺炎克雷伯菌是血流感染患者淋巴細(xì)胞減少的影響因素，尤其是肺部感染者需警惕肺炎克雷伯菌血流感染的發(fā)生。但本研究為單中心的回顧性研究，樣本量較小，患者年齡偏大，且具有地域差異，導(dǎo)致結(jié)果可能存在偏倚，今后應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以證實(shí)本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：婁秀芬進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析、結(jié)果分析與解釋、論文撰寫與修訂，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；婁秀芬、尚俊英進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；婁秀芬、董紅宇負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。