含富碘中藥復方治療甲亢有效性與安全性的Meta分析

★董玉娟 林俊紅 劉宴偉 周敏 歐陽煒（.廣東省第二中醫院 廣州 50095；.廣東省婦幼保健院 廣州 5000）

甲狀腺功能亢進癥（甲亢）是由于體內甲狀腺激素分泌過多從而導致機體出現高代謝證候的綜合征［1］。碘是人體生成甲狀腺激素的原料，因此甲亢的基礎治療是減少控制碘的攝入。甲亢歸屬于中醫“癭病”的范疇，《肘后備急方》首次提出應用海藻、昆布等富碘中藥治療癭病。古代治療癭病也留下了許多經典方劑，其中以《外科正宗》海藻玉壺湯和瘍科大全》四海舒郁丸為代表，這兩味方劑均是含富碘中藥的復方，臨床療效確切。然而隨著現代醫學的發展，人們逐漸認識到，癭病不完全等同于甲亢，因此，對于是否可以應用含富碘中藥復方治療甲亢在臨床具有爭議［2］。

近年來，多項隨機對照試驗（RCT）研究表明，含富碘中藥復方對甲亢患者在改善臨床癥狀、調節甲狀腺激素水平及降低復發率等方面都有著較好的療效，且不良反應少。但研究多為小樣本，尚無相關研究的系統評價，結論的可靠性、系統性存在爭議。基此，為進一步證實其療效的有效性及安全性，本文將通過對含富碘中藥復方治療甲亢的隨機對照試驗進行文獻薈萃分析（Meta），以期準確、客觀、系統地評價和認識含富碘中藥復方治療甲亢的療效與安全性，為以后臨床治療用藥提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇

1.1.1 納入標準 文獻類型：隨機對照試驗。

研究對象：根據中華醫學會內分泌分會頒布的《中國甲狀腺疾病診治指南》（2007年）中甲狀腺功能亢進癥診斷標準，明確診斷為甲狀腺功能亢進癥的患者。

干預措施：試驗組采用含富碘中藥復方（包括中藥湯劑、中成藥）+西藥常規治療，其中中藥處方組成需含有海藻、昆布、海帶等富碘中藥，對照組采用西藥常規治療。

觀察指標：總有效率，中醫證候積分，復發率，甲狀腺功能指標：包括TT3、TT4、FT3、FT4、TSH、TGAb、TPOAb、TRAb，甲狀腺體積，甲狀腺動脈血流參數，不良反應。

1.1.2 排除標準 ①重復發表或信息不全；②類型不符要求，如動物實驗、綜述等；③非RCT或未有對照組；④診斷標準不明確或除Graves病外其他因素引起的甲狀腺功能亢進；⑤試驗組干預措施不符或聯合別的干預措施，如單純中藥治療或中藥聯合針灸其他中醫療法。

1.1.3 文獻檢索 通過CNKI、萬方數據庫，以“富碘”“含碘”“海藻”“昆布”“甲亢”“甲狀腺功能亢進”“Graves病”為關鍵詞，檢索建庫截至2020年1月的中文文獻；通過PubMed數據庫以“hyperthyroidism”“graves disease”“haizao（sargassum）”“kunbu （laminariae）”“iodine”“Chinese medicine”為關鍵詞，檢索建庫截至2020年1月的英文文獻，全面搜集所有有關含富碘中藥復方應用于甲亢的研究文獻。

1.2 文獻質量評價 對所有納入的RCT進行質量評價，先采用改良版Jadad量表評分，0～3分為低質量文獻，4～7分為高質量文獻。然后按照Cochrane偏倚風險評估工具的評價條目進行評價［3］，每個評價結果以“低度偏倚”“不清楚”“高度偏倚”判斷。

1.3 統計分析 根據觀察指標提取相關數據匯總，采用Review Manager 5.3軟件進行分析。采用比值比（OR）表示非連續型變量數據，若按同一檢測方法或測量單位的連續型變量數據用均數差（MD）表示，反則用標準化均數差（SMD）表示，以上數據均用效應值及95 %的置信區間（CI）進行分析。通過I2值對RCT各觀察指標的數據進行異質性評估，當P＞0.1且I2≤50 %時，提示RCT觀察指標結果間同質性較好，采用固定效應模型進行分析；反之，表明異質性高，則采用隨機效應模型分析［4］。并采用漏斗圖進行發表偏倚分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 按照檢索策略，共獲得含富碘中藥復方應用于甲亢的相關文獻946篇，379篇為重復文獻。按照納入標準和排除標準，經篩查后，最終納入中文期刊文獻23篇。文獻篩查流程與情況見圖 1。

圖1 文獻篩查流程與情況

2.2 納入文獻的基本特征 本研究共納入23篇RCT文獻［5-27］，所納入RCT時間從1994―2019年，包含樣本總量1 859例，其中試驗組970例，對照組889例，治療療程4周到1年，單項RCT中最大樣本總量為160例患者，最小為32例。在23篇RCT中，其中21篇RCT［5-14,16-24,26-27］報道了總有效率，14篇RCT［5-6,9-16,18,21,23,25,27］報道了甲狀腺功能指標，7篇RCT［5,7-8,11,14-15,19］報道了中醫證候積分，3篇RCT［14-15,22］報道了甲狀腺體積情況變化，1篇RCT［15］報道了甲狀腺動脈血流參數，6篇RCT［5-6,9,19,22,26］報道了復發率，9篇RCT［5-6,11-12,14,17,22,24,26］報道了不良反應情況。納入研究的具體信息見表1。

表1 納入文獻的具體信息

（續表）

2.3 納入文獻的質量評價 納入的23篇RCT均明確指出隨機分配試驗組與對照組，其中3篇RCT［5-6,11］提及使用隨機數字表法，1篇RCT［13］提及使用抽簽法，其余均未具體說明隨機分配方案。所有研究均未對盲法情況、隱蔽分組進行描述。其中1篇RCT提及因失訪或加用其他藥物原因脫落4例，其余均也未報道退出或失訪的情況［5］。經改良版Jadad量表評分，僅1項研究［5］為高質量研究，余為低質量研究，詳細情況見表1。

本研究無法獲取23個RCT的研究方案，無法判定結果數據的完整性與是否選擇性報告研究結果；且均未發現其他偏倚問題。綜上，納入研究的文獻質量整體偏低。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率的Meta 分析 納入的23篇RCT中有21篇RCT［5-14,16-24,26-27］報道了總有效率，涉及患者1 495例，其中試驗組854例患者，對照組641例患者。結果顯示，這21篇RCT的觀察指標-總有效率的結果間同質性較好（P=0.95，I2=0 %），數據采用固定效應模型進行Meta分析。研究表明含富碘中藥復方聯合常規治療應用于甲亢治療的總有效率優于單純西藥常規治療（OR=3.59，95 %CI（2.68，4.81），P＜0.000 01），兩組差異有統計學意義。見圖2。

圖2 總有效率的Meta分析森林圖

2.4.2 甲狀腺功能的Meta分析 納入的23篇RCT中 有14篇RCT［5-6,9-16,18,21,23,25,27］報 道 了 甲狀腺功能指標，其中13篇RCT［5-6,9-16,18,21,23,27］報道了指標FT3、FT4。涉及樣本總量均為1 082例患者，試驗組564例，對照組518例。指標FT3數據結果提示該觀察指標的結果之間異質性大（P＜0.000 01，I2=97 %），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：SMD=-2.11，95 %CI（-2.98，-1.25），P＜0.000 01。指 標FT4數據結果同樣提示該觀察指標的結果之間異質性大（P＜0.000 01，I2=97 %），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：SMD=-2.33，95 % CI（-3.19，-1.48），P＜0.000 01。研究表明在甲狀腺功能指標FT3、FT4方面，試驗組比對照組降低更明顯，有統計學意義。見圖3-4。

圖3 FT3的Meta分析森林圖

圖4 FT4的Meta分析森林圖

納入研究的文獻中，8篇RCT［5-6,9,12-16］報道了指標TSH。涉及患者723例，其中試驗組383例，對照組340例。結果提示這8篇RCT的指標TSH結果間異質性大（P＜0.000 01，I2=96 %），采用隨機效應模型進行Meta分析，研究表明試驗組較對照組提高指標TSH有統計學意義（SMD=2.37，95 % CI（1.48，3.27），P＜0.000 01）。見圖3。另外，3篇RCT［5,25,27］報道了指標TT3、TT4，2篇RCT［11,15］報 道 了 指 標TGAb、TPOAb，3篇RCT［11-12,14］報道了指標TRAb。結果顯示經治療后，含富碘中藥復方聯合西藥常規治療在改善甲狀腺功能指標方面優于西藥常規治療。

圖5 TSH的Meta分析森林圖

2.4.3 中醫證候積分的Meta分析 納入的23篇

RCT中有6篇RCT［5,7-8,11,14,19］報道了證候積分。樣本總量517例，其中試驗組259例，對照組258例。結果顯示這6篇RCT的中醫證候積分結果間異質性大（P＜0.000 01，I2=93 %），數據采用隨機效應模型進行Meta分析。分析結果顯示：MD=-5.43，95 % CI（-6.56，-4.30），P＜0.000 01，表明兩組中醫證候積分差異有統計學意義，試驗組對甲亢的證候改善優于對照組。見圖6。

圖6 中醫證候積分的Meta分析森林圖

2.4.4 不良反應的Meta 分析 納入的23篇RCT中有9篇RCT［5-6,11-12,14,17,22,24,26］報道了不良反應情況。涉及病人總量851例，其中試驗組468例，對照組383例。結果顯示這9篇RCT的結果間同質性較好（P=0.77，I2=0 %），數據采用固定效應模型進行Meta分析。研究表明試驗組與對照組比較不良反應發生率差異有統計學意義（OR=0.23，95 % CI（0.14，0.36），P＜0.000 01）。可見，在西藥常規治療的基礎上，使用含富碘中藥復方治療甲亢可減少不良反應的發生。見圖7。

圖7 不良反應的Meta分析森林圖

其中，6篇RCT［5-6,12,14,22,26］比較了白細胞減少發生情況。涉及病人總量607例，其中試驗組341例，對照組266例。異質性檢驗P=0.99，I2=0 %，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：OR=0.43，95 % CI（0.22，0.83），P=0.01。6篇RCT［5-6,11-12,14,26］比較了肝功能異常發生情況，涉及病人總量574例，其中試驗組324例，對照組250例。異質性檢驗P=0.93，I2=0 %，采用固定效應模型進行Meta分析。分析結果顯示：OR=0.24，95 % CI（0.09，0.66），P=0.006，分析結果表明西藥常規治療聯合含富碘中藥復方治療甲亢的不良反應白細胞減少、肝功能異常發生率低于單純使用西藥治療，二者差異有統計學意義，見圖8-9。另外，3篇RCT［6,22,24］報道出現了藥物性皮疹，2篇RCT［11,22］報道出現了粒細胞減少，1篇RCT［24］報道出現了胃腸道反應。

圖8 白細胞減少的Meta分析森林圖

圖9 肝功能異常的Meta分析森林圖

2.4.5 復發率的Meta 分析 納入的23篇RCT中有5篇RCT［5,9,19,22,26］報道了復發率。樣本總量407例，其中試驗組231例，對照組176例。異質性檢驗結果顯示，各研究結果間同質性較好（P=0.32，I2=14 %），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：OR=0.20，95 % CI（0.11，0.35），P＜0.000 01，表明相比單純使用西藥常規治療，西藥聯合含富碘中藥復方用于治療甲亢可降低復發率。見圖10。

圖10 復發率的Meta分析森林圖

2.4.6 其他 納入研究的文獻中，3篇RCT［14-15,22］報道了甲狀腺體積情況變化，結果表明經治療后，試驗組甲狀腺均小于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；1篇RCT［15］報道了甲狀腺動脈血流參數，治療后試驗組患者的Vmax、Vmin 均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.5 發表偏移評估 對總有效率、甲狀腺功能指標FT3、FT4數據進行發表偏倚分析，觀察漏斗圖，結果顯示不完全對稱，提示該研究可能存在一定的發表偏倚。見圖11-13。

圖11 總有效率漏斗圖

圖12 甲狀腺功能指標FT3漏斗圖

圖13 甲狀腺功能指標FT4漏斗圖

2.6 敏感性分析 每次剔除一項研究，剔除后將剩余的研究重新進行Meta分析，考察單項研究對結果的影響。

甲狀腺功能指標FT3、FT4、TSH數據異質性大，但依次剔除單項研究后，剩余研究無明顯變化。通過閱讀文獻分析，發現甲狀腺功能指標檢測方法不同，包含了放射免疫法、化學發光免疫法與羅氏電化學法光分析儀進行測定，但部分文獻并未明確說明檢測方法，故無法進行亞組分析，考慮此為異質性來源之一。且本研究所納入的文獻時間從1994―2019年，時間跨度大，不同項目研究里患者服用的甲巰咪唑片產家不一致，包含了進口品種：德國默克公司與國產品種：天津天藥藥業、北京市燕京藥業、上海黃海制藥等，由于部分文獻并未明確說明甲巰咪唑片的產家，無法進行亞組分析，此也為異質性來源之一。

在中醫證候積分的Meta分析中，去除鄒連琦等［19］的研究后，I2從93 %下降到78 %，剔除鄒連琦等［19］的研究后再依次剔除剩下的每項研究，發現去除李聰等［14］的研究后，I2從78 %下降到0 %，考慮此兩項研究為異質性來源。查閱文獻發現納入研究的患者性別、年齡、病程及病情輕重程度無明顯差異，具有可比性，且均參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中相關量表，采用計分法評價臨床癥狀的改善情況。但考慮中醫證候多為患者自覺感受體征，存在一定的人為因素，評分分數結果可能存在一定的差異。

3 討論

本研究共納入了23篇RCT，Meta分析結果顯示，聯合含富碘中藥復方應用于甲亢的治療，在總有效率、甲狀腺功能、中醫證候、復發率及不良反應方面改善均優于單純應用西藥治療，差異有統計學意義。納入的23篇RCT涉及的中藥處方均含有海藻、昆布藥材，其中海藻用量在6～30 g，昆布用量在12～30 g，研究結果也表明了含富碘中藥復方用于甲亢的治療并未引起病情的加重，提示我們含富碘中藥復方治療甲亢的作用機制并不完全等同西藥碘化物，發揮作用的是中藥成分間的協同作用。對于含富碘中藥治療甲亢不應主張摒棄，不應作為禁忌用藥處理。目前已有實驗檢測表明［28］，消癭復方中海藻玉壺湯含碘量高64 641.60 μg/L、四海舒郁丸139 973.47 μg/L，遠高于非含富碘中藥復方，中藥海藻含碘量814.59 μg/g、昆布1 182.06 μg/g，也遠高于其他中藥。故治療甲亢能否運用含富碘中藥，既要考慮方藥的含碘量對甲亢治療可能會造成的影響，也要根據病情的不同階段、是否合并其他基礎疾病、是否是特殊人群等進行辨證施治。

本研究尚存在以下不足：①納入研究的文獻質量整體偏低，只有1項研究對退出或失訪情況加以描述，試驗數據可能存在一定的誤差，可能影響結果判定的真實性。②所納入文獻時間從1994―2019年，時間跨度大，單項研究中最大樣本量為160例，最小為32例，樣本量相差大，可能導致臨床異質性的增加。③只有部分研究對安全性進行了提及，無法評定是否聯合含富碘中藥復方應用于甲亢的治療更具有安全性。④只有少部分研究對患者進行了隨訪，說明復發率的情況，無法評定其長期療效。故結論的客觀性有待更多高質量的臨床隨機對照試驗進一步驗證。