糖原累積病(Ⅰ型和Ⅱ型)診療指南（2019）

中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會

1 概述

糖原累積病(Ⅰ型、Ⅱ型)均是常染色體隱性遺傳病。G S DⅠa型是由于G6P C突變使肝臟葡萄糖-6-磷酸酶缺乏所致。典型表現(xiàn)為嬰幼兒期起病的肝臟腫大、生長發(fā)育落后、空腹低血糖、高脂血癥、高尿酸血癥和高乳酸血癥等。G S DⅠb型是由于S L C37A4基因突變使葡萄糖-6-磷酸轉移酶缺乏所致。患者除了有Ⅰa型表現(xiàn)之外，還可有粒細胞減少和功能缺陷的表現(xiàn)。G S DⅡ型是由G A A突變導致α-1，4-葡萄糖苷酶缺陷，造成糖原堆積在溶酶體和胞質中，使心肌、骨骼肌等臟器損害。根據發(fā)病年齡、受累器官、嚴重程度和病情進展情況可分為嬰兒型(（infantile-onset pompe disease, IOPD)和晚發(fā)型(late-onset pompe disease, LOPD)。

2 病因和流行病學

G S DⅠa型致病基因G6P C位于17q21，含5個外顯子，基因突變導致糖原降解或異生過程不能釋放葡萄糖，使6-磷酸葡萄糖堆積，通過糖酵解途徑產生過多乳酸，通過磷酸戊糖途徑致血尿酸升高，同時生成大量乙酰輔酶A，致血脂升高。至今已報道的G6P C突變達116種，中國人最常見突變是c.648G＞T(56.3%～57%)和c.248G＞A(12.1%～14%)。GSDⅠb型致病基因SLC37A4位于11q23，含9個外顯子，基因產物為跨膜蛋白葡萄糖-6-磷酸轉移酶，其作用是將葡萄糖-6-磷酸從細胞漿和內質網膜間隙轉運到內質網腔內。當基因突變導致葡萄糖-6-磷酸轉移酶缺乏時，葡萄糖-6-磷酸不能被轉運到微粒體膜而進一步水解產生葡萄糖，造成與糖原累積癥Ⅰa型相同的表現(xiàn)。另外，G S DⅠb型患者還有因粒細胞減少和功能障礙而出現(xiàn)的反復感染和炎癥性腸病等表現(xiàn)，其確切機制尚不清。有研究表明，葡萄糖-6-磷酸轉移酶對中性粒細胞內質網腔具有抗氧化保護作用，當酶缺陷時中性粒細胞出現(xiàn)功能障礙和凋亡。已報道的S L C37A4突變111種，中國人最常見的突變是c.572C＞T，和c.446G＞A。206G S DⅡ型致病基因G A A位于17q25.3，含20個外顯子，基因突變可致酸性-α-葡糖苷酶活性降低，糖原降解障礙，貯積在骨骼肌、心肌和平滑肌細胞溶酶體內，導致細胞破壞和臟器損傷。目前已知突變超過565種。在國外，不同人種之間，G S DⅠ型總發(fā)病率約為1/100 000～1/20 000，Ⅰa型占80%；GSDⅡ型發(fā)病率1/100 000～1/14 000。中國臺灣約1/50 000。國內無準確的流行病學數(shù)據。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 G S DⅠ型 腹部膨隆、生長遲緩、低血糖抽搐、反復鼻出血、腹瀉和嘔吐為兒童患者主要就診原因，極少數(shù)以肉眼血尿、便血、反復骨折、貧血或痛風等為首發(fā)表現(xiàn)。從未確診及治療的成年患者可以多發(fā)肝腺瘤、慢性腎衰、嚴重痛風伴多發(fā)痛風石、骨質疏松等就診。其他少見表現(xiàn)包括肺動脈高壓、糖尿病、腦血管病和肝腺瘤癌變等。查體可見身材矮小和肝臟明顯增大。

3.2 G S DⅠb型 患者除以上表現(xiàn)外，還可有反復感染伴中性粒細胞減少、口腔潰瘍、炎癥性腸病、肛周潰瘍、關節(jié)炎和脾大等。

3.3 G S DⅡ型嬰兒型 根據預后分為經典嬰兒型和非經典嬰兒型。經典嬰兒型大部分在生后第1個月即出現(xiàn)全身性肌肉無力，運動發(fā)育遲緩，胸部X線片示心臟增大，心電圖見高Q R S波和短P R間期，心臟彩超見肥厚性心肌病改變，血肌酸激酶不同程度升高等，多于生后1年之內死于左心衰竭或肺部感染后心肺功能衰竭。非經典嬰兒型在生后1年內出現(xiàn)肌肉無力，運動發(fā)育落后，多于幼兒期死于呼吸衰竭。G S DⅡ型晚發(fā)型患者于1歲后起病，可晚至60歲發(fā)病。多表現(xiàn)為慢性進行性近端肌力下降和呼吸功能不全，心臟受累少見，呼吸功能衰竭是主要的致死原因。臨床表現(xiàn)為易疲勞、仰臥起坐、上下樓梯、蹲起困難和行走無力，少數(shù)以突發(fā)呼吸衰竭起病。

4 輔助檢查

4.1 GSDⅠ型

4.1.1 血液檢查 典型患者表現(xiàn)為空腹低血糖，代謝性酸中毒，高乳酸血癥，高尿酸血癥和高脂血癥。G S DⅠb型患者除以上改變外，還有反復或持續(xù)外周血白細胞和中性粒細胞減少。

4.1.2 影像學檢查 ①腹部超聲/CT：肝臟體積增大、彌漫性病變或有脂肪肝樣改變。可見單發(fā)或多發(fā)性肝腺瘤，為形態(tài)規(guī)則的低回聲或中高回聲，可伴有鈣化灶。腎臟體積增大，可伴彌漫性病變、回聲增強、皮髓質分界不清和腎或輸尿管結石。②心臟超聲：少數(shù)患者可有心臟超聲異常，包括左房增大，左室后壁輕度增厚，二尖瓣前葉增厚伴關閉不全，合并房間隔缺損和肺動脈高壓等。③頭部M R A：極少數(shù)患者出現(xiàn)頸內動脈、大腦中動脈和基底節(jié)動脈等狹窄，伴廣泛側支循環(huán)形成時即為moyamoya腦血管病變。

4.1.3 基因分析 G6P C或S L C37A4基因檢測，檢測方法包括Sanger測序、糖原累積癥基因二代測序和全外顯子分析等。

4.2 GSDⅡ型

4.2.1 血清肌酶測定 血清肌酸激酶輕中度升高，伴乳酸脫氫酶、門冬氨酸轉移酶(AST)和丙氨酸轉移酶升高。

4.2.2 心臟檢查 G S DⅡ型嬰兒型患者均有心臟受累，晚發(fā)型患者心臟無明顯受累。胸部X線檢查可見心臟擴大，心電圖提示P R間期縮短，Q R S波群高電壓。超聲心動圖見心肌肥厚，早期伴或不伴左室流出道梗阻，晚期表現(xiàn)為擴張型心肌病。

4.2.3 肌電圖檢查 多為肌源性損害，可出現(xiàn)纖顫電位、復合性重復放電、肌強直放電，運動單位電位時限縮短、波幅降低等。神經傳導檢測正常。

4.2.4 肌肉活檢病理檢查 可見胞漿內大量空泡，P A S染色糖原聚集，S B B染色脂滴成分正常，溶酶體酸性磷酸酶染色強陽性。肌肉活檢常用于晚發(fā)型患者，具有鑒別診斷意義。嬰兒型患者不建議常規(guī)進行。

4.2.5 GAA活性測定 外周血白細胞、皮膚成纖維細胞或肌肉組織培養(yǎng)行G A A活性測定，患者酶活性顯著降低有確診意義。用質譜方法測定干血濾紙片G A A活性具有方便、快速、無創(chuàng)等優(yōu)點，可用作篩查和一線診斷方法。

4.2.6 基因分析 G A A基因檢測，檢出2個等位基因致病突變有確診意義。

5 診斷

糖原累積病(Ⅰ型、Ⅱ型)的診斷需要結合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及基因檢測綜合判斷。

5.1 G S DⅠ型 對于所有身高增長緩慢伴肝臟明顯增大的患者均應考慮G S DⅠ型的可能。典型生化改變包括空腹低血糖、高乳酸血癥、高脂血癥和高尿酸血癥等。G S DⅠb型患者還可有反復或持續(xù)性白細胞和中性粒細胞減少。發(fā)現(xiàn)G6PC或SLC37A4基因2個等位基因致病突變有確診意義。

5.2 GSDⅡ型 對于1歲前起病、肌無力、心臟擴大、心肌肥厚、血清CK升高的患者，應懷疑嬰兒型G S DⅡ型。所有緩慢進展的肌無力患者均應考慮晚發(fā)型G S DⅡ型的可能。肌肉活檢病理檢查可見胞漿內大量空泡，PAS染色糖原聚集，SBB染色脂滴成分正常，酸性磷酸酶活性增高。外周血白細胞或皮膚成纖維細胞培養(yǎng)G A A酶活性明顯降低有確診意義。發(fā)現(xiàn)G A A基因2個等位基因致病突變也有確診意義。

6 鑒別診斷

6.1 G S DⅠ型 主要與肝臟增大伴低血糖的疾病相鑒別見表1。

6.2 G S DⅡ型 嬰兒型G S DⅡ型應注意與心內膜彈力纖維增生癥、G S DⅢ型、Ⅳ型、脊髓性肌萎縮Ⅰ型、先天性甲狀腺功能減低癥、原發(fā)性肉堿缺乏癥等鑒別。晚發(fā)型患者應注意與肢帶型肌營養(yǎng)不良、多發(fā)性肌炎、線粒體肌病、Danon病、強直性肌營養(yǎng)不良、GSD(Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型)等鑒別。

7 治療

7.1 G S DⅠ型 治療原則是維持血糖在正常范圍、糾正代謝紊亂、減少或延遲嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。①營養(yǎng)：營養(yǎng)來源60%～70%為糖類， 10%～15%為蛋白質。限量進食含葡萄糖、蔗糖、乳糖和果糖的食物。②血糖管理：目標為餐前或空腹3～4 h血糖3.9～5.6 mmol/L(70～100 mg/dL)。生玉米淀粉：建議1歲左右開始添加，每次1.6～2.5g/kg，以1∶2比例與涼白開水混合，1次/3～6 h。③高脂血癥：首先要控制血糖平穩(wěn)，嬰幼兒建議選擇以麥芽糊精為主要糖類、不含乳糖、含中鏈甘油三酯(MCTs)的奶粉。美國醫(yī)學遺傳學會指南不建議 10歲以下的患者使用降脂藥物。成年患者可用他汀類或貝特類降脂藥物治療。④高尿酸血癥：血尿酸持續(xù)高于600 μmol/L時，口服別嘌醇10～15 mg/(kg·d)。⑤高乳酸血癥：嬰幼兒選擇無乳糖奶粉。年長兒口服碳酸氫鈉85～175 mg/(kg·d)糾正慢性代謝性酸中毒。⑥肝腺瘤：治療方法包括隨診觀察、手術切除、肝動脈栓塞、肝動脈化療栓塞、射頻消融和肝臟移植等。⑦腎臟病變的治療：腎臟病變包括微量白蛋白尿、蛋白尿、高尿鈣、血尿、腎小管和腎功能損害等。監(jiān)測主要針對以上改變而進行。建議在腎臟?？漆t(yī)生指導下治療。⑧粒細胞減少：可用粒細胞刺激因子治療與粒細胞缺陷相關的嚴重感染、骨關節(jié)炎和炎癥性腸病等。⑨其他并發(fā)癥治療：建議在相關專科醫(yī)生指導下進行。

表1 常見肝大伴低血糖的疾病特點

7.2 GSDⅡ型治療

7.2.1 對癥治療 ①心血管系統(tǒng)：疾病早期表現(xiàn)為左室流出道梗阻，應避免使用地高辛及其他增加心肌收縮力的藥物、利尿劑及降低后負荷的藥物如A C E抑制劑；但在疾病后期出現(xiàn)左室功能不全時可適當選用。②呼吸系統(tǒng)：積極預防和控制呼吸道感染，出現(xiàn)睡眠呼吸障礙時給予持續(xù)正壓通氣(CPAP)、雙相或雙水平呼吸道正壓通氣(BiPAP)治療。出現(xiàn)嚴重呼吸功能衰竭時給予侵入性機械通氣治療。③營養(yǎng)支持：建議高蛋白、低糖類飲食，并保證足夠的能量、維生素及微量元素的攝入。 ④其他：運動和康復治療。麻醉風險高，應盡量減少全身麻醉。不宜使用異丙酚及氯化琥珀膽堿。

7.2.2 酶替代治療(ERT) 患者可使用rhGAA，劑量20 mg/kg，每2周1次緩慢靜脈滴注。嬰兒型患者要盡早使用E R T，可以明顯改善生活質量和延長生存時間。晚發(fā)型患者出現(xiàn)癥狀前，應每隔6個月評估肌力和肺功能，一旦出現(xiàn)肌無力和(或)呼吸功能減退或CK升高，應盡早開始酶替代治療。

7.2.3 遺傳咨詢 糖原累積?、裥秃廷蛐途鶠槌Ｈ旧w隱性遺傳病?；颊吒改冈俅紊侔l(fā)風險為25%。應對所有患者及其家庭成員提供必要的遺傳咨詢，對高風險胎兒進行產前診斷。