替諾福韋酯在乙型病毒性肝炎合并肝硬化患者挽救治療中的應用

徐一銘

作者單位：110006 沈陽，沈陽市第六人民醫(yī)院藥劑科

長期以來，病毒性肝炎是我國常見的慢性傳染性疾病之一，其中以乙型病毒性肝炎(簡稱乙肝)最為常見。與西方發(fā)達國家不同，在我國乙肝是導致肝硬化最常見的病因之一，而且我國肝硬化5年生存率僅14%～16%[1]。核苷酸類似物(NAs)是乙肝常用的抗病毒治療藥物之一，我國自上世紀末開始將其逐漸應用于臨床，常用藥物包括拉夫米定、阿德福韋酯等，然而部分患者用藥后出現(xiàn)耐藥和肝衰竭進行性加重，抗病毒治療失敗[2]。替諾福韋酯是近年來新出現(xiàn)的N A s之一，已被國內外多個指南推薦應用于乙肝的治療[3]。為此，收集我院近年來收治的乙肝合并肝硬化采用拉夫米定抗病毒治療失敗的病例，探討采用替諾福韋酯進行挽救治療的效果。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014—2017年我院收治的乙肝合并肝硬化拉夫米定抗病毒治療失敗的患者89例。本研究已經充分履行告知義務并簽署知情同意書；且研究經我院醫(yī)學倫理委員會批準后開展。拉夫米定抗病毒治療符合下列情況之一可判定失敗：治療24周乙肝病毒(HBV)定 量＞300 copirs/mL；治療24周HBV-DNA定量降低不明顯；HBV定量降低至正常值以下后出現(xiàn)反彈[4]。

1.2 篩選標準 納入標準：年齡≥40歲；肝硬化診斷依據為肝穿刺活檢；肝硬化誘因為乙肝；乙肝病毒定量結果符合抗病毒治療指征；依從性良好，能夠完整接受預定方案治療。排除標準：合并其他亞型病毒性肝炎；肝硬化已進展至肝癌；合并藥物性肝病、遺傳性肝病、代謝性肝病等；嚴重腎功能不全；存在NAs用藥禁忌。

1.3 分組治療 分別依據挽救治療前患者H B V定量和谷丙轉氨酶(A L T)水平將患者進行分組。H B V定量分組截點：≥6.0 l g I U/m L為高定量 組；＜6.0 lgIU/mL為低定量組。ALT分組截點：A L T≥4倍上限為高轉氨酶組；＜4倍上限為低轉氨酶組[5]。入組的89例患者均全部采用替諾福韋酯單藥治療，300 mg/次，1次/d，連續(xù)用藥治療 96周，用藥期間定期入院復查肝功能和肝臟超聲[6]。

1.4 療效判定 本研究觀察指標包括：H B V累積應答率、乙型肝炎E抗原(H B e A g)累積轉換率和A L T累積復常率。H B V應答判定標準：治療后H B V-D N A水平持續(xù)＜100 I U/m L。H B e A g轉換判定標準：治療后H B e A g陰性且乙型肝炎 E抗體(HBeAb)陽性。ALT復常判定標準：治療后 ALT＜50 U/L[7]。

1.5 統(tǒng)計分析 采用SPSS 28.0版本軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，符合正態(tài)分布方差齊的數(shù)據比較方法為兩樣本均數(shù)t檢驗；計數(shù)資料以率或構成比表示，組間比較采用四格表χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 不同分組下兩組患者基線資料比較 本組8 9 例 患 者 中，男5 7 例、女3 2 例；平 均 年 齡(58.66±11.73)歲；平均病程(10.58±3.69)年；Child-Pugh分級A級41例、B級30例、C級18例。不同H B V定量和A L T分組情況下，各組基線資料見表1和表2。

2.2 不同分組下兩組患者治療效果比較 本組89例患者中，H B V累積應答64例，占71.91%；H B e A g累積轉換32例，占35.96%；A L T累積復常 74例，占83.15%。低定量組與高定量組H B V累積應答率、H B e A g累積轉換率、A L T累積復常率差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表3。低轉氨酶組與高轉氨酶組H B V累積應答率、H B e A g累積轉換率、A L T累積復常率差異均無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05)。見表4。

3 討論

當前，病毒性肝炎仍然是全球重大公共衛(wèi)生問題。病毒性肝炎中最常見的為乙肝，乙肝長期控制不利，將會隨著病程的延長不可避免地出現(xiàn)不同程度的肝硬化。從導致肝硬化的誘因來看，歐美發(fā)達國家主要誘因是飲酒，即酒精性肝硬化；而我國由于乙肝人口數(shù)量較多，因此乙肝是肝硬化最主要的誘因，即肝炎后肝硬化[8]。目前，從臨床治療角度來看乙肝的理想結果是臨床治愈，又稱之為功能性治愈，主要體現(xiàn)在檢測不到H B V-D N A，HBeAg轉陰，肝臟炎癥緩解，組織病理學改善[9]。

長期臨床試驗證實，治療H B V感染的有效藥物包括直接抗病毒藥物(D A A)和免疫調節(jié)劑，前者包括各種NAs；后者主要為干擾素-α。NAs是目前抗H B V的首選藥物，國內過去最常用的藥物為拉夫米定、阿德福韋酯等。然而，早期應用的N A s隨著用藥時間的延長易出現(xiàn)耐藥性，且聯(lián)合用藥治療肝炎后肝硬化效果有限，因此近年來各大指南均推薦直接采用新一代N A s——替諾福韋酯作為抗H B V的首選用藥[10]。替諾福韋酯是一種新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，其活性成分替諾福韋雙磷酸鹽可通過直接競爭性地與天然脫氧核糖底物相結合而抑制病毒聚合酶來阻止病毒復制。相關研究顯示，替諾福韋酯抗病毒效能優(yōu)于拉夫米定、阿德福韋酯等，而且耐藥性較低[11]。

表1 高定量組和低定量組患者基線資料比較

表2 高轉氨酶組和低轉氨酶組患者基線資料比較

表3 高定量組和低定量組患者治療效果比較

表4 高轉氨酶組和低轉氨酶組患者治療效果比較

本研究中，我們旨在探討替諾福韋酯在乙型病毒性肝炎合并肝硬化患者挽救治療中的應用效果，我們分別從不同H B V定量和A L T水平角度進行探討。結果顯示，H B V累積應答率為71.91%；H B e A g累積轉換率為35.96%；A L T累積復常率為83.15%，整體上看替諾福韋酯的挽救治療效果顯著。而從不同H B V定量和A L T水平之間患者的療效比較來看，低定量組與高定量組療效存在差異；而低轉氨酶組與高轉氨酶組療效接近。這說明低定量組患者獲得的治療效果更顯著，這一點可作為療效判定的依據。

綜上所述，替諾福韋酯作為乙肝合并肝硬化拉夫米定抗病毒治療失敗后的挽救治療用藥效果較為顯著，尤其是低病毒定量患者獲益更為明顯。