老年HER2陰性晚期乳腺癌患者應用氟維司群聯合瑞博西林治療的臨床觀察

史奇峰，朱雄林，靖一專，曹丹丹

1．武漢市中心醫院新洲院區（武漢市新洲區人民醫院）胸外腫瘤外科，湖北武漢430400；2.武漢市中心醫院新洲院區（武漢市新洲區人民醫院）感染科，湖北武漢430400；3.武漢市中心醫院新洲院區（武漢市新洲區人民醫院）婦科，湖北武漢430400；4.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院婦科，上海200127

人表皮生長因子受體2（HER2）陰性乳腺癌為激素受體依賴型癌癥，是乳腺癌中的主要分型，占比達60%以上[1]。國內外乳腺癌診療規范文件[2-3]均指出，對于HER2 陰性晚期乳腺癌患者，即使出現內臟轉移，在無需快速緩解疾病或顧慮內分泌耐藥性的情況下，應首選內分泌治療。隨著臨床研究的不斷深入，靶向聯合內分泌治療已成為目前治療晚期乳腺癌的新模式，已有研究表明，氟維司群聯合細胞周期性蛋白依賴性激酶（CDK4/6）抑制劑可顯著延長晚期乳腺癌患者的無進展生存期（PFS），而該模式在老年患者中的治療效果，目前鮮有報道。因此，本研究觀察應用氟維司群聯合瑞博西林治療對老年HER2 陰性晚期乳腺癌患者的臨床效果，以期為老年HER2 陰性晚期乳腺癌提供科學治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月－2019年6月在武漢市中心醫院新洲院區進行內分泌治療的乳腺癌晚期患者150 例，依據隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組75 例。2 組一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。本研究經本院倫理委員會批準（批準編號為HDF2017065）。

1.2 納入和排除標準 納入標準：（1）經組織病理檢查確診為乳腺癌晚期，FISH 檢測為HER2 陰性、免疫組化檢測ER 或PR 陽性（核染色比例細胞大于1%）；（2）KPS 評分≥70 分；（3）≥60 歲的絕經后女性；（4）既往（新）輔助內分泌治療超過12 個月后復發或未接受內分泌治療；（5）患者或家屬簽訂知情同意書。符合上述所有選項的患者病例納入本研究。排除標準：（1）攜帶心臟起搏器者；（2）既往采用CDK4/6抑制劑或氟維司群治療以及化療；（3）合并顯著心律不齊，QTc>450 ms 或嚴重心臟病者；（4）炎性乳腺癌；（5）預期生存期≤3 個，失訪或因合并其他疾病無法負荷內分泌治療者。具備上述任意1 項的患者病例不納入本研究。

1.3 治療方法 2 組患者均予以常規檢查、降血壓、調脂、抗感染與控制血糖等治療，提供清潔、舒適且安靜的病房環境，必要的健康教育、疼痛管理和飲食護理，根據精神狀態予以心理疏導。

對照組患者予以安慰劑（3 片/次，1 次/d）聯合芙仕得（氟維司群）（德國Vetter Pharma-Fertigung GmbH&Co.KG，國藥準字H20171199，規格：0.25g/5 mL）治療，肌肉推注500 mg/次，1 次/療程，28 d 為一個療程，首個療程中第15 d 再次予以500 mg，持續治療6 個療程。每個療程結束后記錄不良事件發生情況并評估治療效果。如出現嚴重不良反應或無效時，應告知主治醫生，予以降低劑量或暫停使用或采用其他方法。

觀察組患者予以氟維司群聯合瑞博西林（Novartis Pharma Schweiz AG,NDC 007BCB7A63，規格：200mg/片）治療。氟維司群的治療方法同對照組。瑞博西林600mg/次，1 次/d，早8：00 與食物同服，連續服用21 d，停藥7 d，28 d 為一個療程。持續治療6 個療程：前2 個療程，檢查全血細胞計數（CBC）和肝功能測試（LFTS）/2 周；之后的4 個療程，在療程開始前，檢查CBC 和LFTS。如出現嚴重不良反應，應告知主治醫生，予以降低劑量或暫停服用或采用其他方法。

表1 2 組患者一般臨床資料

1.4 觀察指標與方法（1）療程結束后，觀察2 組治療效果。臨床療效評定標準[4]：經治療后未見新病灶且病灶完全消失為完全緩解（CR）；病灶最大直徑比治療前減少≥30%為部分緩解（PR）；非PR/PD 即為穩定（SD）；病灶最大直徑無縮小或發現新病灶為進展（PD）。臨床獲益率（CBR）=（CR 例數+PR 例數+SD例數）/總例數×100%；客觀緩解率（ORR）=（CR 例數+PR 例數）/總例數×100%。（2）比較2 組用藥安全性和隨訪情況。不良反應包括乏力、關節痛、潮熱肢體麻木、胃腸道反應、血小板減少、白細胞減少及肝功能損害。隨訪情況：治療后，每3 個月進行1 次門診隨訪；末次隨訪時間為2020年6月，隨訪時間為6～36 個月；記錄PFS 和末次隨訪或總生存期（OS）。

1.5 統計學分析 采用SPSS 23.0 統計學軟件進行數據處理分析。以均數±標準差（±s）表示計量資料，經正態性檢驗與方差齊性檢驗后，正態分布且方差齊性的計量資料，2 組間比較行獨立樣本t 檢驗。以例數和百分率表示計數資料，采用檢驗。P<0.05 表示數據差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者治療后臨床療效比較 治療后觀察組CBR和ORR 明顯高于對照組（P<0.05）。見表2。

2.2 2 組患者用藥安全性和隨訪情況比較 2 組患者的不良反應在乏力、關節痛、潮熱、肢體麻木、胃腸道反應、肝功能損害方面差異無統計學意義（P>0.05）；觀察組不良反應在中性粒細胞減少和白細胞減少方面的發生率明顯高于對照組；觀察組PFS 和OS 明顯高于對照組（P<0.05）。見表3。

3 討論

目前，HER2 陰性/HR 陽性晚期乳腺癌患者普遍采用內分泌藥物治療，主要采用芳香化酶抑制劑（AIs）、他莫昔芬（TAM）為代表的選擇性雌激素受體調節劑以及選擇性雌激素受體下調劑和拮抗劑[5]。AIs 和TAM 為常用一線治療藥物，但長期使用易出現耐藥性以及骨質疏松、子宮內膜癌等不良反應。隨著靶向治療模式的興起，如何選擇療效顯著的內分泌藥物，獲取最佳的治療效果，發揮強強聯合的靶向治療優勢是臨床醫師的關注重點。

氟維司群是新型內分泌藥物，在選擇性雌激素受體（ER）下調劑和拮抗劑中具有代表性，是目前一線內分泌治療乳腺癌的最強單藥，高劑量應用可將患者一線PFS 延長達16 個月，已被美國國立綜合癌癥網絡乳腺癌臨床實踐指南中推薦為治療絕經后晚期乳腺癌患者的一線治療藥物[6]。氟維司群與內源性雌激素的結合能力與ER 相當，可阻斷雌激素調節腫瘤細胞的基因轉錄通路，抑制其增值。相比其他ER 調節劑，具有以下優勢：（1）氟維司群與其它抗雌激素藥物相比，其對ER 的親和力可達到雌二醇的89%，遠高于常規藥物TAM 的2.5%[7]。（2）氟維司群能發揮純粹的ER 拮抗效應，通過與ER 結合，阻斷其對轉錄激活因子AF-1 和AF-2 的募集，抑制其對腫瘤細胞所調節的基因表達以及核移位和二聚作用，而TAM 單純阻斷ER 對AF-2 的募集，呈現部分激動活性；此外，其與ER 形成的復合物穩定性差，易被降解，減少機體ER 含量，有效下調ER 表達[8]。（3）氟維司群與TAM 無交叉耐藥性，對TAM 治療后進展的患者可行二線治療，對激素依賴性乳腺癌具有顯著抑制增殖的作用。（4）氟維司群的臨床療效呈劑量依賴性，500 mg/月的劑量相比250 mg/月，不良反應無明顯增加，但療效更加優越。隨著臨床對乳腺癌細胞基因分子病理認識水平的不斷深入，科學診療理念日漸清晰，CDK4/6 是細胞周期的關鍵調節因素，其能夠觸發細胞周期進展，已被證實在許多癌癥中均過度表達，導致細胞分裂周期失控，是癌癥的一個標志性特征[9]。乳腺癌細胞中，上游的激素受體以及PI3K-Akt-mTOR等促有絲分裂的信號通路激活，從而激活下游的CDK4/6-CyclinD1 復合蛋白，致使細胞周期異常，腫瘤細胞增殖[10]。瑞博西林為CDK4/6 型抑制劑，能夠導致細胞周期的G1 期停滯，降低乳腺癌細胞株的細胞增殖，可通過拮抗某些免疫檢查點和協同信號分子抑制劑來抑制腫瘤細胞的生長[11]。

表2 2 組患者治療后臨床療效比較[例(%)]

表3 2 組患者用藥安全性和隨訪情況比較

本研究結果顯示，觀察組患者在治療后CBR 和ORR 明顯高于對照組，提示聯合用藥可顯著提高臨床療效，分析其原因在于聯合應用氟維司群和瑞博西林通過不同作用路徑，發揮協調作用，可有效抑制腫瘤細胞的生長、分化和增殖，抗腫瘤效果優越[12]。本研究發現，觀察組PFS 和OS 明顯高于對照組，總生存期和無進展生存期明顯延長。且觀察組不良反應在中性粒細胞減少和白細胞減少方面的發生率明顯高于對照組。治療過程中，2 組均未出現嚴重不良事件，對癥處理后得到緩解，而觀察組存在較多的血液系統不良事件發生，經減少劑量或暫時中斷用藥后，患者1周內可恢復正常。提示應用氟維司群聯合瑞博西林治療老年HER2 陰性晚期乳腺癌，不會增加嚴重不良反應，安全性較好；且發揮兩者強強聯合優勢，有效延長了患者的無進展生存期和總生存期。本研究的不足之處在于，未納入既往內分泌治療后12 個月內復發群體，并且尚未分析瑞博西林是否可以逆轉原發性內分泌耐藥患者的耐藥問題，后續會著重對這兩個方面進行深入研究。

綜上所述，氟維司群聯合瑞博西林可明顯延長老年HER2 陰性晚期乳腺癌患者無進展生存期和總生存期，安全性較好，具有優越的臨床應用價值。