上海地區(qū)絕經(jīng)后女性患者脆性骨折危險(xiǎn)因素的回顧性病例研究

唐雯菁，杜艷萍，陳敏敏，余維佳，李慧林，程群

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院骨質(zhì)疏松科，上海市老年醫(yī)學(xué)研究所骨代謝研究室，復(fù)旦大學(xué)老年醫(yī)學(xué)中心,上海200040

骨質(zhì)疏松性骨折又稱脆性骨折，為低能量或非暴力骨折，指在日常生活中未受到明顯外力或受到“通常不會(huì)引起骨折外力”而發(fā)生的骨折，好發(fā)于脊柱、髖部和腕部等部位，是骨質(zhì)疏松癥最嚴(yán)重的并發(fā)癥，會(huì)引起疼痛、殘疾，造成患者死亡率的上升和生活質(zhì)量下降[1]。

一項(xiàng)國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)的報(bào)告顯示，50 歲以上的人群中，約五分之一的男性和二分之一的女性將會(huì)罹患一次骨折[2]。對(duì)女性而言，骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)比乳腺癌、卵巢癌和子宮癌等的風(fēng)險(xiǎn)之和還要高[3]。因此，盡早識(shí)別骨質(zhì)疏松性骨折的高危人群，特別是女性中的高危人群，就顯得尤為重要。目前評(píng)估骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)的工具主要為骨密度和WHO 骨折風(fēng)險(xiǎn)因子評(píng)估工具(fractureriskassessmenttool，F(xiàn)RAX)。然而骨密度僅能代表70%骨強(qiáng)度，80%以上的脆性骨折的女性骨密度在“骨量減少”范圍內(nèi)[1]，而FRAX中國(guó)版本預(yù)測(cè)結(jié)果可能低估了中國(guó)人群的骨折風(fēng)險(xiǎn)[4]。

我國(guó)國(guó)土幅員遼闊，不同地區(qū)環(huán)境因素、飲食習(xí)慣、生活方式大相徑庭，因此需要更多關(guān)于不同地區(qū)骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生情況和影響因素的研究。本研究以45 歲以上的上海地區(qū)絕經(jīng)后女性為研究對(duì)象，在基線時(shí)測(cè)量骨密度、身高、體重，通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查其骨折史、慢性疾病史和用藥史，通過(guò)近十年的隨訪，了解其隨訪期間骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生的頻次、部位和特點(diǎn)，分析骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)因素，從而為上海地區(qū)骨質(zhì)疏松性骨折防治和相關(guān)研究提供參考與依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料 選取2008年11月—2010年11月27日期間曾在復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院就診并做過(guò)骨密度檢查的≥45 歲且<85 歲的絕經(jīng)后女性作為研究對(duì)象，采用問(wèn)卷調(diào)查當(dāng)時(shí)患者相關(guān)危險(xiǎn)因素，平均隨訪（9.43±0.68）年，于2019年11月期間對(duì)所有研究對(duì)象行電話隨訪，收集隨訪期間患者的骨折情況。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 絕經(jīng)2年以上；（2）骨密度及臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn): (1) 隨訪期間失訪或死亡;（2）有惡性腫瘤或嚴(yán)重肝腎功能不全者;（3）精神異常及認(rèn)知障礙者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有患者均為自愿參加，已簽訂紙質(zhì)版知情同意書(shū)。基線時(shí)入組1 100 例，隨訪期間失訪109 例，死亡35 例，惡性腫瘤或嚴(yán)重肝腎功能不全7 例，精神異常及認(rèn)知障礙者2例，最終脫落153 例，納入947 例女性，平均年齡（63.6±9.3）歲。

1.2 方法

1.2.1 基線信息 于2008年11月—2010年11月27日期間患者就診時(shí)測(cè)量身高，體重,并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI) =體質(zhì)量(Kg) /身高(m)2。以問(wèn)卷形式調(diào)查患者的年齡（本文中所提年齡皆指基線時(shí)記錄的年齡），脆性骨折史，與骨代謝疾病相關(guān)的慢性疾病史，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺功能亢進(jìn)、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)，長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素使用史。其中脆性骨折史指受到輕微創(chuàng)傷或日常活動(dòng)中即發(fā)生的骨折，不包括從高處跌落、車(chē)禍、暴力等引起的骨折以及病理性骨折。長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素使用史指任意劑量糖皮質(zhì)激素使用時(shí)間超過(guò)3 個(gè)月。

1.2.2 骨密度測(cè)定 于基線時(shí)通過(guò)DISCOVERY-W 型雙能X 線骨密度測(cè)量?jī)x(美國(guó)HOLOGIC 公司生產(chǎn))對(duì)患者骨密度(bonemineraldensity，BMD) 進(jìn)行測(cè)量，CV 值≤0.46%。由骨密度室專業(yè)醫(yī)師統(tǒng)一測(cè)量受試者L1～4，股骨頸和全髖部位。

1.2.3 跟蹤隨訪 入組患者建立檔案，由臨床醫(yī)師于2019年11月對(duì)所有研究對(duì)象行電話隨訪，了解患者一般情況，意識(shí)狀態(tài)和骨折情況，骨折情況通過(guò)醫(yī)師詢問(wèn)，患者回憶的方式采集，反復(fù)詢問(wèn)隨訪期間是否發(fā)生骨折,如有骨折，則需了解骨折發(fā)生時(shí)的年齡、部位、外力作用情況以判斷是否為脆性骨折，只記錄脆性骨折的相關(guān)情況，記錄的骨折位置包括椎體、前臂、髖部、肱骨等主要部位，其他包括鎖骨、脛腓骨、骨盆等位置，不記錄顱骨、手、足、面部等部位的骨折。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，符合近似正態(tài)分布的計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用率和百分率表示，組間比較采用檢驗(yàn)。對(duì)單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行Logistic 回歸分析，篩選出獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線水平 患者的一般情況此次共有947 例完成研究，平均隨訪（9.4±0.7）年，按照骨密度測(cè)定結(jié)果分組，患者中骨質(zhì)疏松，骨量減少，骨量正常的比例分別為40.4%，44.7%和14.9%。見(jiàn)表1。

表1 基線水平患者的一般情況

2.2 基線與隨訪期間的骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率 圖1a為基線時(shí)不同年齡段女性脆性骨折史的發(fā)生率，基線時(shí)共有22.6%（214/947）的患者曾有脆性骨折史，發(fā)生率隨年齡上升逐漸增加，45～54 歲，55～64 歲，65～74歲，75～84 歲年齡段分別為10.3%（18/175），15.4%（57/370），32.4%（83/256）和38.4%（56/146），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.01）。

圖1b 為隨訪期間不同年齡段女性脆性骨折的發(fā)生率，隨訪期間共有10.3%（98/947）的人發(fā)生了脆性骨折，45～54 歲，55～64 歲，65～74 歲，75～84 歲年齡段分別為7.4%（13/175），11.1%（41/370），12.9%（33/256）和7.5%（11/146），組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。

圖1 基線和隨訪期間不同年齡段骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率

2.3 隨訪期間脆性骨折的發(fā)生部位 隨訪期間約有4.5%的患者發(fā)生了椎體骨折，為最常見(jiàn)的骨折部位，另有1.4%，0.8%和0.4%的患者分別發(fā)生了前臂、髖部、肱骨部位的骨折，還有4.1%的患者發(fā)生了鎖骨、骨盆、脛腓骨等其他部位的骨折。見(jiàn)表2。

表2 隨訪期間骨折發(fā)生位置和數(shù)量

2.4 隨訪期間脆性骨折的單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示隨訪期間骨折組與無(wú)骨折組的年齡、BMI、股骨頸骨密度、全髖骨密度、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)的比例組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(>0.05)。骨折組的腰椎骨密度低于無(wú)骨折組（<0.05），骨折組的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、COPD、長(zhǎng)期激素使用史、有骨折史的比例高于無(wú)骨折組（<0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 隨訪期間脆性骨折的多因素Logistic 回歸分析 將單因素中有意義的變量納入Logistic 回歸方程，結(jié)果顯示：COPD (OR=2.5,=0.000)、長(zhǎng)期激素使用史(OR=5.47,=0.034)、脆性骨折史(OR=1.61,=0.048)是隨訪期間老年女性脆性骨折的危險(xiǎn)因素，腰椎骨密度高(OR=0.22,=0.043) 是保護(hù)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與隨訪期間老年女性脆性骨折無(wú)相關(guān)性。見(jiàn)表4。

3 討論

女性在絕經(jīng)后，骨量加速丟失，同時(shí)又有更長(zhǎng)的預(yù)期壽命，導(dǎo)致女性比男性更易發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折。因此了解不同地區(qū)女性骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生情況，早期識(shí)別高危人群，積極進(jìn)行相關(guān)干預(yù)，就顯得至關(guān)重要。

本研究調(diào)查結(jié)果顯示，在基線水平，隨著年齡的增加，有骨質(zhì)疏松性骨折史的患者比例逐漸升高。相應(yīng)的，在隨訪期間，入組時(shí)75 歲以下各年齡段脆性骨折發(fā)生率隨年齡增加而增高，反映增齡仍是脆性骨折的高風(fēng)險(xiǎn)因素。而更高齡的女性可能由于所能負(fù)擔(dān)的家務(wù)勞動(dòng)減少，或由子女照顧或進(jìn)入養(yǎng)老院生活，其活動(dòng)能力和活動(dòng)范圍都受到限制，骨折發(fā)生率反而輕微下降。另外，骨折會(huì)增加老年人的死亡率，而受本研究設(shè)計(jì)的影響，在隨訪期間發(fā)生過(guò)脆性骨折的高齡女性可能由于死亡而被排除出了本研究。

椎體骨折是最常見(jiàn)的骨質(zhì)疏松性骨折，與本研究結(jié)果一致，而且由于椎體骨折癥狀隱匿，能引起臨床注意的只有三分之一。本研究中的骨折為患者自我報(bào)告，因此在隨訪期間實(shí)際發(fā)生椎體骨折的人數(shù)可能更多。有研究表明包括中國(guó)人在內(nèi)的亞洲人群的非椎體骨折發(fā)生率要低于白人女性，包括手腕，髖部和肱骨[5]，而椎體骨折的發(fā)生率較高，與白人女性類似[6]。亞洲人身高較矮，軟組織厚度與白人有差異等非骨骼因素，可能與亞洲人較低的非椎體骨折發(fā)生率有關(guān)。而進(jìn)一步的研究顯示中國(guó)人的四肢骨這類富含骨皮質(zhì)的部位，含有更高的礦化骨基質(zhì)，皮質(zhì)更厚，多孔性更小，小梁連接更緊密，在微觀結(jié)構(gòu)和力學(xué)方面比白種人有更大優(yōu)勢(shì)[7]。而像椎體這樣富含小梁骨的部位，中國(guó)人的骨丟失卻大于白人女性[8]。

表3 隨訪期間骨折組與未骨折組單因素比較

表4 隨訪期間骨折的Logistic 回歸分析

本研究將單因素分析與進(jìn)一步多因素Logistic 回歸分析證實(shí)長(zhǎng)期激素使用史、脆性骨折史、COPD、腰椎低骨量是隨訪期間老年女性脆性骨折的危險(xiǎn)因素。

在長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素治療的患者中，超過(guò)10%的患者會(huì)發(fā)生骨折，且骨折風(fēng)險(xiǎn)在絕經(jīng)后婦女中明顯增加[9]，與本研究結(jié)果一致。糖皮質(zhì)激素可以通過(guò)增強(qiáng)過(guò)氧化物酶體增殖激活受體2（PPAR 2）的表達(dá)和抑制經(jīng)典Wnt/ -catenin 信號(hào)通路來(lái)抑制骨形成，還能減少成骨細(xì)胞的刺激因子，生長(zhǎng)激素和胰島素生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生[10]。另外，糖皮質(zhì)激素還可能通過(guò)抑制性激素，降低肌肉力量，影響鈣穩(wěn)態(tài)等多種途徑影響骨骼健康，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。

任何部位的脆性骨折都預(yù)示未來(lái)骨折的高危風(fēng)險(xiǎn),發(fā)生一次髖部骨折后再發(fā)髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)將增加2.5倍，發(fā)生一次椎體骨折后再發(fā)椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)將增至5 倍，其他部位骨折風(fēng)險(xiǎn)增至2～3 倍[11]。一項(xiàng)大型回顧性隊(duì)列研究顯示發(fā)生過(guò)骨折的65 歲以上女性在一年內(nèi)有10%的人將發(fā)生再次骨折，在2年和5年內(nèi)發(fā)生再次骨折的比例分別高達(dá)18%和31%[12]。本研究也顯示脆性骨折史是十年內(nèi)骨質(zhì)疏松性骨折的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

本研究發(fā)現(xiàn)COPD患者的骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯提高。既往的研究結(jié)果顯示COPD 患者中骨質(zhì)疏松癥的患病率高達(dá)35%[13]，這可能與慢性系統(tǒng)性炎癥，糖皮質(zhì)激素的使用，低體重，維生素D 缺乏，久坐的生活方式等相關(guān)。目前COPD 患者骨量丟失的病理機(jī)制尚未十分明確，全身性的炎癥可能是骨骼脆弱的主要決定因素，基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9），炎性細(xì)胞因子TNF- 、IL-1、IL6 和OPG/RANK/RANKL 都參與了發(fā)病機(jī)制[14]。

骨密度是目前診斷骨質(zhì)疏松的金標(biāo)準(zhǔn)。Stone 等[15]認(rèn)為髖部BMD 較脊柱及其他部位骨密度與大部分類型的骨折的相關(guān)性更強(qiáng)。而本研究顯示腰椎骨密度而不是髖部骨密度與隨訪期間骨質(zhì)疏松性骨折相關(guān)，這可能與本研究中椎體骨折的比例最高有關(guān)。有研究表明,局部骨密度對(duì)對(duì)應(yīng)區(qū)域的骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力最強(qiáng)[16]。韓國(guó)一項(xiàng)研究表明腰椎骨密度比起股骨頸骨密度能更好的預(yù)測(cè)椎體骨折，尤其對(duì)于腰椎骨密度和股骨頸骨密度在骨質(zhì)疏松判定不一致的時(shí)候[17]。考慮到比起非椎體骨折，亞洲女性更易發(fā)生椎體骨折，在臨床工作中也應(yīng)重視腰椎骨密度在骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面所起的作用。

本研究的不足之處：（1）參與者為來(lái)醫(yī)院就醫(yī)的患者，數(shù)據(jù)存在偏倚。(2) 有部分患者在入組后死亡或失訪，無(wú)法知道其骨折情況。（3）骨折情況由患者自述，可能存在遺漏，特別是椎體骨折往往被患者忽略，高齡老人也可能遺漏一些小的骨折史。（4）入組病例僅限于本院，代表性略有欠缺。

綜上所述，老年女性的骨質(zhì)疏松性骨折很常見(jiàn)，是骨折防治的重點(diǎn)人群。腰椎骨密度低、COPD、長(zhǎng)期激素使用史、脆性骨折史是隨訪期間老年女性脆性骨折的危險(xiǎn)因素，應(yīng)給予重視。