度洛西汀聯合米氮平治療老年抑郁癥伴失眠的臨床分析

強亮，程祺，蔡占魁，李光耀，張敏

1．中國解放軍聯勤保障部隊第904 醫院常州醫療區，江蘇常州213000；2．復旦大學附屬上海市第五人民醫院神經內科，上海200040

抑郁癥是較常見的一種精神障礙疾病，患者往往會出現明顯的長時間的心境低落[1]。有調查顯示[2]，老年人抑郁癥的患病率約16%。究其原因，可能因老年人多有慢性病、興趣愛好較少、家庭經濟條件差、缺乏子女的關愛等導致抑郁的發生。大部分抑郁癥患者會伴有失眠癥狀，入睡困難、睡眠淺、多夢等。度洛西汀的人體生物利用度較高，藥效明顯，常被臨床用于對抑郁癥的治療[3]，然該藥物早期不良反應比較明顯，藥物起效較慢，影響治療效果，故尋求安全且高效的抑郁癥治療藥物尤為重要。米氮平為去甲腎上腺素能和特異性5-HT 能抗抑郁藥，具有獨特的雙重作用機制，對抑郁癥各種類型均有較好的臨床療效，但臨床鮮見報道。因此，本研究通過探討中國解放軍聯勤保障部隊第904 醫院常州醫療區86 例老年抑郁癥伴失眠患者以度洛西汀聯合米氮平治療的臨床療效，闡述其治療老年抑郁癥伴失眠癥的臨床價值，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年1月-2020年6月本院就診的86 例老年抑郁癥伴失眠患者的病例資料，其中接受度洛西汀單獨治療43 例為單獨治療組，接受度洛西汀聯合米氮平治療43 例患者為聯合治療組。聯合治療組中男性26 例，女性17 例，年齡為60～82歲，平均年齡為（66.7±6.5）歲；病程1～25 個月，平均病程為（8.4±2.1）個月，臨床癥狀：入睡困難13例、睡眠持續性困難7 例、早醒13 例。單獨治療組中男性24 例，女性19 例，年齡61～83 歲，平均（67.0±6.3）歲；病程1～25 個月，平均病程為（8.2±2.3）個月，臨床癥狀：入睡困難15 例、睡眠持續性困難7 例、早醒11 例。2 組一般資料差異無統計學意義（>0.05），可以進行對比分析。

1.2 納入和排除標準 納入標準：（1）年齡≥60 歲；（2）符合抑郁癥的相關診斷標準[4]，并有失眠主訴者；（3）近期未使用過抗抑郁、鎮靜催眠及抗精神病藥物；（4）漢密爾頓抑郁量表-17 項（HAMD-17）評分≥17分，匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）評分≥8 分；（5）無嚴重軀體或腦器質性疾病患者。符合以上全部標準的患者納入本研究。

排除標準：（1）伴嚴重心肝腎肺功能不全、血液系統疾病、惡性腫瘤等患者；（2）有自殺傾向或行為者；（3）對藥物、酒精依賴者；（4）對本研究所用藥物嚴重過敏。具有上述任1 標準的患者不納入本研究。

1.3 治療方法 2 組治療前均予安慰劑清洗1 周。單獨治療組患者予以度洛西汀（上海上藥中西制藥有限公司，國藥準字H20061261，規格：20 mg/片）治療，初始時給予患者口服30 mg，2 次/d，服藥1 周后劑量增加到60mg。聯合治療組在單獨治療組的治療基礎上加用米氮平（哈爾濱三聯藥業股份有限公司，國藥準字H20060702，規格15 mg/片）治療，每晚臨睡前給予患者口服1 片米氮平，服藥1 周后增加到2 片，1 次/d。2 組療程均為6 周。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 HAMD-17 評分與PSQI 評分 記錄2 組治療前、治療6 周后的HAMD-17 評分、PSQI 評分。HAMD-17評分[5]低于7 分為無抑郁，評分高于24 分為重度抑郁，分值越高表明抑郁癥狀越嚴重。PSQI 評分[6]最高分為21 分，高于7 分為睡眠質量差，分值越低說明睡眠質量越好。

1.4.2 睡眠情況 對比2 組治療前、治療6 周后患者入睡時間、睡眠時間、夜間覺醒、主觀睡眠質量、多夢情況。

1.4.3 血清中腦源性神經營養因子（BDNF）、去甲腎上腺素（NE）及血清中5-羥色胺（5-HT）水平 記錄治療前、治療6 周后BDNF、NE、5-HT 水平，BDNF水平由檢驗科以酶聯免疫吸附實驗[7]測定，NE、5-HT 水平由熒光分光法[8]測定。

1.5 統計學分析 采用SPSS 26.0 統計軟件進行數據分析。正態分布且方差齊性的計量資料用“±s”表示，2 組間比較行獨立樣本 檢驗，組內比較用配對樣本檢驗；偏態分布的資料采取秩和檢驗。以例數和百分率表示計數資料，采用檢驗。<0.05 表示數據差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組HAMD-17 評分與PSQI 評分比較 治療前，2組HAMD-17 評分與PSQI 評分均無統計學差異（>0.05）；治療6 周后，2 組HAMD-17 評分與PSQI評分均低于同組治療前，而聯合治療組HAMD-17 評分與PSQI 評分比單獨治療組均降低（<0.05），見表1。

表1 2 組HAMD-17 評分與PSQI 評分比較（±s）

表1 2 組HAMD-17 評分與PSQI 評分比較（±s）

項目 時間 單獨治療組( =43)聯合治療組( =43)images/BZ_157_2082_402_2104_425.pngHAMD-17 評分（分）PSQI 評分（分）治療前治療6 周后images/BZ_157_713_655_735_679.png治療前治療6 周后images/BZ_157_713_855_735_879.png26.38±1.58 8.52±1.25 58.131 0.000 16.84±1.16 8.73±1.03 34.282 0.000 26.49±1.48 6.18±1.02 74.095 0.000 16.67±1.25 5.18±1.00 47.068 0.000 0.333 9.511 0.654 16.216 0.740 0.000 0.515 0.000

2.2 2 組睡眠情況比較 治療前，2 組入睡時間、睡眠時間、夜間覺醒、主觀睡眠質量、多夢均無統計學差異（>0.05）；治療6 周后，聯合治療組入睡時間比單獨治療組縮短，夜間覺醒、主觀睡眠質量、多夢情況均優于單獨治療組，同時睡眠時間也較單獨治療組延長（<0.05），見表2。

表2 2 組睡眠情況比較（±s）

表2 2 組睡眠情況比較（±s）

項目 時間 單獨治療組( =43)聯合治療組( =43)images/BZ_157_2082_1071_2104_1094.png入睡時間（min）睡眠時間（h）夜間覺醒（分）主觀睡眠質量（分）多夢（分）治療前治療6 周后images/BZ_157_713_1332_735_1356.png治療前治療6 周后images/BZ_157_713_1532_735_1556.png治療前治療6 周后images/BZ_157_713_1732_735_1756.png治療前治療6 周后images/BZ_157_713_1932_735_1956.png治療前治療6 周后images/BZ_157_713_2132_735_2156.png86.87±12.41 55.12±7.45 14.384 0.000 3.17±1.38 5.09±1.26 6.737 0.000 2.39±0.61 1.37±0.49 8.548 0.000 1.77±0.93 1.46±0.33 2.060 0.042 1.61±0.54 1.22±0.33 4.041 0.000 87.20±10.81 31.63±4.29 31.332 0.000 3.18±1.36 6.58±1.45 11.215 0.000 2.41±0.64 0.83±0.35 14.203 0.000 1.75±0.90 1.19±0.32 3.844 0.000 1.62±0.52 0.73±0.11 10.980 0.000 0.131 17.917 0.034 5.086 0.148 5.880 0.101 3.852 0.087 9.237 0.896 0.000 0.973 0.000 0.882 0.000 0.920 0.000 0.931 0.000

2.3 2 組BDNF、NE 及5-HT 水平比較 治療前，2 組BDNF、NE 及5-HT 水平無差異（>0.05）；治療后，2 組BDNF、NE、5-HT 水平均高于同組治療前，而聯合治療組患者的上述指標比單獨治療組均得到改善（<0.05）。見表3。

表3 2 組BDNF、NE 及5-HT 水平比較（±s）

表3 2 組BDNF、NE 及5-HT 水平比較（±s）

項目 時間 單獨治療組( =43)聯合治療組( =43)images/BZ_157_2082_2363_2104_2387.pngBDNF（pg/mL）NE（ g/L）5-HT（ g/mL）治療前治療6 周后images/BZ_157_713_2613_735_2637.png治療前治療6 周后images/BZ_157_713_2813_735_2837.png治療前治療6 周后images/BZ_157_713_3013_735_3037.png4.28±1.27 5.10±1.33 2.924 0.004 0.23±0.06 0.44±0.10 11.808 0.000 78.84±10.35 94.73±13.17 6.221 0.000 4.31±1.24 5.87±1.56 5.133 0.000 0.25±0.04 0.56±0.12 16.071 0.000 78.92±11.02 124.15±16.63 14.867 0.000 0.111 2.463 1.819 5.038 0.035 9.094 0.912 0.016 0.073 0.000 0.972 0.000

3 討論

有調查結果顯示[9]，抑郁癥發病率達11%，而抑郁癥患者中伴有失眠的約78%。老年抑郁癥患者多表現為情緒低落、思維遲緩，嚴重的甚至會出現妄想、幻覺等癥狀，若伴有失眠癥狀，則會進一步加重精神障礙癥狀，不僅影響患者的身心健康，甚至會誘發患者自殺。因此，對于老年抑郁癥伴失眠患者的治療，應及時緩解抑郁癥狀，改善其睡眠質量，這樣才能有效提高患者的預后，避免疾病復發。

本研究通過對比發現聯合治療組治療后HAMD-17 評分與PSQI 評分均明顯低于同組治療前，聯合治療組治療后HAMD-17 評分與PSQI 評分比單獨治療組均明顯降低；聯合治療組入睡時間比單獨治療組明顯縮短，夜間覺醒、主觀睡眠質量、多夢情況均優于單獨治療組，同時睡眠時間也較單獨治療組延長等，說明度洛西汀與米氮平聯合用藥可以改善老年抑郁癥伴失眠患者的抑郁癥狀、睡眠障礙。究其原因，度洛西汀是一種SNRIs 類新型抗抑郁藥，對NE、5-HT 的選擇性較高，可以增強NE 遞質系統以及5-HT遞質系統的神經傳導，從而增加人體大腦、脊髓里的NE、5-HT 濃度，起到抗抑郁的作用，還能改善患者認知功能、睡眠質量[10]。米氮平是一種中樞突觸前膜受體拮抗劑，可對NE、5-HT 起到雙重作用，能對突觸前膜受體產生拮抗，使受體的興奮性降低[11]。研究顯示[12]，中樞NE、5-HT 水平以及受體功能降低是引起抑郁癥發生的主要原因。度洛西汀與米氮平聯合用藥，可促使5-羥色胺2（5-HT2）受體興奮，從而改變睡眠結構起到催眠的效果，治療失眠、。

本研究另一結果顯示，治療后，2 組BDNF、NE、5-HT 水平均高于同組治療前，而聯合治療組上述指標比單獨治療組改善更為明顯。提示度洛西汀聯合米氮平用藥可以刺激機體使其產生神經營養因子，使各神經遞質間保持平衡，從而起到抗抑郁、改善睡眠質量的作用。BDNF 作為神經營養因子，可影響到機體記憶、睡眠、大腦神經元可塑性等，并控制情緒及睡眠；NE 作為調節睡眠的關鍵單胺類遞質，遍布中樞NE 神經纖維，并會與5-HT 產生對立、協調，促使“覺醒-睡眠”周期的形成；5-HT 水平可反映出中樞活動狀態，能影響機體的情緒、睡眠、覺醒[13]。米氮平在抑制5-HT 神經元末梢受體的同時，還可增加5-HT 和NE 神經遞質的釋放；加上米氮平和組胺受體有較強的親和力，有較好的鎮靜、催眠效果，且不會導致過度鎮靜[14]。

本研究創新之處在于增加觀察指標，根據實驗室指標及睡眠質量等指標數據，分析藥物作用的詳細原因，使療效更加直觀化，更具說服力。為控制研究可能出現的偏倚，本研究在選擇病例時盡可能做到了，收集信息客觀有效，注意病例及對照的均衡性，然而研究仍存在一定不足之處，受樣本量、時間等因素的制約，未能夠對該治療方案的遠期療效及不良反應做出深入考察研究，后續工作中可延長研究時間、增加樣本量，為臨床應用與推廣提供可靠的事實依據，進而提高治療效果。

綜上所述，度洛西汀聯合米氮平治療老年抑郁癥伴失眠的臨床效果顯著，可以減輕抑郁癥狀，改善患者睡眠情況及血清中神經因子BDNF、NE 和5-HT 水平，臨床意義重大。