老年淋巴瘤臨床特征與預后相關因素分析

沈琳，吳敏，錢文斯，陳萍萍，徐瑜，馬潔嫻，陳明月，胡英偉，宋謹，謝彥暉

復旦大學附屬華東醫院血液科，上海200040

隨著生活條件的改善和醫療水平的發展，人類生存時間明顯延長，隨之而來的是老年相關疾病和腫瘤發病率的明顯升高。自1999年來，85 歲以下人群的惡性腫瘤致死率已經超過心臟疾患，成為老年人死亡的主要原因[1]。近年來，美國和歐洲每年新增淋巴瘤患者8%～10%，其中，65 歲以上老年人占新發患者的50%[2]。根據中國國內數據顯示，相較于2017年，2018年淋巴瘤患者群體中60 歲以上患者比例由17%上升至22%。現有證據表明，老年淋巴瘤相較于中青年相比，其生物學特性、臨床轉歸較為特殊，且老年人基礎疾病多，身體狀況較為復雜，對化療藥物的敏感程度和耐受程度不盡相同[2-3]。本研究對2010年—2016年的162 例≥60 歲老年患者的臨床特征和生存情況進行分析，以期幫助了解老年淋巴瘤患者的臨床特點，為治療提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010年1月—2016年12月復旦大學附屬華東醫院血液科收治的162 例老年（年齡≥60歲）淋巴瘤患者的臨床資料。所有的患者均組織病理學證實為淋巴瘤，采用2016年世界衛生組織（WHO）造血與淋巴組織腫瘤分類標準明確診斷[4]。

1.2 數據采集 隨訪主要為電話隨訪和住院復查隨訪；患者因疾病或其它原因死亡/失訪，隨訪終止；末次隨訪時間為2019年6月。回顧的病例數據包括基線數據，實驗室數據，病理及影像學數據，完整病史及治療方案。基線數據包括年齡，性別，東部合作腫瘤組（ECOG）的一般狀況評分（PS），淋巴瘤分期（Ann Arbor），是否合并B 癥狀。實驗室數據包括乳酸脫氫酶（LDH），血紅蛋白，白蛋白，堿性磷酸酶，血2微球蛋白，乙型肝炎病毒血清學標志等。病理數據包括病理類型，骨髓是否受累，影像學數據包括PETCT評估下的受累范圍，其中包括脾是否累及，計算國際預后指數（IPI）并評分，治療重點觀察是否進行了自體造血干細胞移植。

納入標準：老年（年齡≥60 歲）患者經組織病理學證實為淋巴瘤。

排除標準：（1）HIV 陽性患者，（2）既往有惰性淋巴瘤病史的患者。

1.3 統計學分析 采用SPSS25.0 進行統計學分析。計數資料以例數和百分率表示，用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，Log-Rank 檢驗比較不同組間生存曲線，采用COX 回歸進行多因素分析，<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 在162 例≥60 歲的老年淋巴瘤患者中，有男性患者99 例（61%），女性患者63 例（39%），其中71 例（44%）患者年齡>70 歲。136 例（84%）患者疾病診斷時處于III～IV 期，100 例（62%）患者表現出B 癥狀。共有6 例（4%）老年患者接受了自體造血干細胞移植。見表1。

表1 162 例老年淋巴瘤患者一般資料

2.2 病理特征 最常見的病理類型為彌漫大B 細胞淋巴瘤（77/162，48%），其次為濾泡性淋巴瘤（19/162，12%），其它類型均較為少見，霍奇金淋巴瘤僅有9例，占所有老年患者的6%。超過半數患者為侵襲性非霍奇金淋巴瘤，42 例（26%）患者為惰性非霍奇金淋巴瘤。16 例（10%）患者經病理診斷后僅考慮為T/B 細胞淋巴瘤，無法判斷具體分型。見表2。

表2 162 例老年淋巴瘤患者的病理特征

2.3 生存分析 所有患者隨訪中位時間為57.3 個月（1～105 個月）。162 例患者中，有37 例（23%）患者在隨訪期間死亡，死因均為淋巴瘤進展，20 例（12%）患者失訪，105 例（65%）患者存活，中位生存時間為76 個月，5年的總體生存率（OS）為62.3%。（見圖1）。接受自體干細胞移植的6 例患者中，有1 例霍奇金淋巴瘤（混合細胞型）患者，年齡65 歲；其余5 例患者病理類型均為彌漫大B 細胞淋巴瘤，其中1例霍奇金淋巴瘤患者，2 例彌漫大B 細胞淋巴瘤患者均在移植后維持緩解2～4年，并在隨訪期間內死亡。霍奇金淋巴瘤、侵襲性非霍奇金淋巴瘤、惰性非霍奇金淋巴瘤、B 細胞淋巴瘤（未分類）、T 細胞淋巴瘤（未分類）的中位總生存期分別為55 個月、未達到、76 個月、10 個月和10 個月。

圖1 老年淋巴瘤患者總體生存率

2.3 老年非霍奇金淋巴瘤預后因素分析 對141 例病理診斷明確的非霍奇金淋巴瘤患者進行單因素分析，結果顯示IPI 評分≥3 分、血漿白蛋白降低、 2 微球蛋白升高、ECOG 評分>2 分、乳酸脫氫酶升高、堿性磷酸酶升高、乙型肝炎病毒感染和發熱，是老年非霍奇金淋巴瘤的預后因素(見表3)，其中乙型肝炎病毒感染定義為乙肝表面抗原陽性。對以上指標采用COX回歸模型進行多因素分析，結果顯示，其中IPI 評分、血漿白蛋白水平、堿性磷酸酶水平均為獨立預后因素，從三者的相對危險度進行評估（HR: 2.966; 4.704;3.399），提示三者均為老年非霍奇金淋巴瘤患者預后的不利因素。見表4。

淋巴瘤患者分為侵襲性非霍奇金淋巴瘤和惰性非霍奇金淋巴瘤，采用COX 回歸模型分別進行多因素分析，結果提示，IPI 和血漿白蛋白均為兩類非霍奇金淋巴瘤的獨立預后因素，而乳酸脫氫酶和2 微球蛋白升高僅為侵襲性非霍奇金淋巴瘤的獨立預后因素。見表3。

表3 老年非霍奇金淋巴瘤總體生存的單因素分析

3 討論

淋巴瘤累及的主要人群，有統計資料表明，對于大于75 歲的人群，隨著年歲增長，彌漫大B 細胞淋巴瘤以及濾泡淋巴瘤的發病率按照每年1.4%和1.8%的比例逐年增長[5]。由于老年患者基礎疾病多，機體情況復雜，使得淋巴瘤的發生、發展和轉歸與年輕患者不同。老年淋巴瘤患者機體機能衰弱、骨髓腫瘤侵潤較年輕患者更為多見[6]，且由于機體自身條件限制，較少患者能夠承受標準方案化療，故多采用較為溫和的化療方案進行治療，也是導致老年淋巴瘤治愈率較低的一個因素。有文獻指出，老年人發生侵襲性淋巴瘤的概率更高，本回顧性研究的患者中超過半數（56%）病理確診為侵襲性非霍奇金淋巴瘤，與之前的報道相符[7]。既往國外研究指出，老年非霍奇淋巴瘤患者中最常見的亞型為彌漫大B 細胞淋巴瘤、外周T 細胞淋巴瘤，而間變大細胞淋巴瘤、淋巴母細胞淋巴瘤以及Burkitt 淋巴瘤較少見[6]，而另一項針對大于80 歲患者的回顧性研究中，彌漫大B 細胞淋巴瘤以及邊緣區淋巴瘤較為常見，而濾泡性淋巴瘤罕見[1]。國內一項大型流行病學研究顯示，國內大于60 歲的老年淋巴瘤患者中，最常見的為彌漫大B 細胞淋巴瘤，其次為結外NK/T 細胞淋巴瘤、黏膜相關淋巴組織淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤以及血管免疫性母T 細胞淋巴瘤[8]。而對于日本患者，老年時期也是霍奇金淋巴瘤也是一個發病高峰[9]。本研究中老年患者中以彌漫大B 細胞淋巴瘤最為常見，其次為濾泡性淋巴瘤，其它亞型均較少，無明確診斷的Burkitt 淋巴瘤，僅有2 例患者病理診斷介于彌漫大B 細胞淋巴瘤及Burkitt 淋巴瘤之間，屬于B 細胞淋巴瘤無法具體分型。在162 例患者中，有22 例患者檢測出EB 病毒復制，另有3 例患者免疫組化顯示EBER 陽性，EB病毒可疑感染率為（22/162，13.6%），組織病理類型包括7 例彌漫大B 細胞淋巴瘤、3 例霍奇金淋巴瘤、2 例濾泡性淋巴瘤、2 例外周T 細胞淋巴瘤，該感染率與流行病學提出的亞洲患者10%～15%的感染率相符[10]，其中9 例患者在隨訪時已死亡，死因均為疾病本身。另有21 例患者存在有乙型肝炎病毒感染，其中包括9 例彌漫大B細胞淋巴瘤和3 例霍奇金淋巴瘤患者。本研究隨訪老年淋巴瘤患者中有6 例患者接受了自體造血干細胞移植，其中3 例患者移植2～4年后因疾病復發死亡，另有3 例患者截止隨訪病情穩定。

表4 老年非霍奇金淋巴瘤總生存的COX 多因素分析

患者的中位總生存期為76 個月。通常而言，對于淋巴瘤患者，其疾病診斷時的分期、病理診斷、伴隨癥狀、生化指標等是影響疾病預后的因素。對141例病理診斷明確的非霍奇金淋巴瘤患者進行多因素分析，結果顯示，對于總體患者而言，IPI 評分、血漿白蛋白以及堿性磷酸酶是獨立預后因素。然而對于侵襲性非霍奇金淋巴瘤老年患者，乳酸脫氫酶及堿性磷酸酶為獨立預后因素，而惰性非霍奇金淋巴瘤的統計分析結果顯示，IPI 評分、血漿白蛋白及堿性磷酸酶均為預后相關因素，但均非獨立預后因素。該結果不同于既往國外研究的認為的ECOG評分及乳酸脫氫酶水平是影響預后的重要獨立預后因素[1]，統計結果顯示，ECOG 評分僅在總體樣本的單因素分析中顯示與預后相關，且作用并不顯著（=0.022；HR: 1.916）。另一項國內研究結果認為，Ann-Arbor 分期和B 組癥狀是老年非霍奇金淋巴瘤的獨立預后因素[11,13]，本研究統計結果顯示，這兩種因素均與預后無相關（=0.079；=0.058），但如果單獨討論發熱這一癥狀，單因素分析結果顯示發熱患者提示預后較差（=0.042;HR: 2.637）。值得注意的是乙型肝炎病毒感染，目前已有多篇研究相繼報道了乙型肝炎病毒感染與淋巴瘤的相關性，并提出乙肝感染是否能夠及時治療并得到有效控制直接與非霍奇金淋巴瘤的預后密切相關[12-14]。根據本研究全體非霍奇金淋巴瘤患者預后因素的單因素分析結果提示，乙型肝炎病毒感染是一項預后因素（=0.016；HR: 2.754），針對侵襲性或惰性非霍奇金淋巴瘤的亞組分析提示乙型肝炎感染為侵襲性非霍奇金淋巴瘤的預后相關因素，但生存曲線分析顯示2 組患者差異無統計學意義（=0.08），但通過Log-Rank檢驗認為乙型肝炎感染傾向于預后不良（HR：2.441），可以通過擴大樣本量能夠驗證HBV感染在兩類非霍奇金淋巴瘤預后中所發揮的作用。

國內老年淋巴瘤有其特征的病理類型、預后因素，老年淋巴瘤治療的挑戰主要在于治療方案的選擇，以及如何處理并發癥，使得能夠在保證生活質量的前提下延長患者的生命。本中心所有死亡的老年患者均為疾病相關的死亡，意味著在配合優化的支持治療的前提下，老年人需要個體化的抗腫瘤治療，但前提需要對患者各種危險因素進行綜合評估。對于高危患者，嘗試打破年齡的界限，試用自體造血干細胞移植進行治療，或亦能夠幫助患者獲得緩解，提高總體生存率。