生物制藥數字化工廠規劃設計與實踐

文/ 林滿陽

本文作者系信達生物制藥集團工程部高級運行總監。

制藥業面臨著全球產業結構調整帶來的機遇和挑戰——同時，在工業4.0浪潮的影響下，越來越多的藥企開始運用智能化解決方案實現轉型升級，從而贏得全球競爭力。生物制藥行業作為中國制藥產業的新興領域，在智能化方面的基礎還相對薄弱，需要從基礎工作做起，優先實現工廠數字化后，再逐步向更高層級邁進，這是各生物制藥公司需要考慮的問題。

在生物制藥工廠中，利用數字化和自動化控制技術，通過對生物制藥設備進行集成與優化，構建生物制藥生產運行的自動控制系統，提高生物生產全過程的質量控制水平，可以實現生物制藥智能化。生物制藥數字化，即運用現代科學技術，對生物制藥各環節進行監測和控制，以達到數據安全可靠、縮短產品時間、增強生產靈活性、提高產品質量、實現節能增效的目的。

定義和質量要求

數字工廠除了包括數字化設備及生產設施以外，還應包括對生產過程的數字化管控。最重要的是要符合生物制藥行業特點，滿足藥品生產質量管理規范（GMP）要求，滿足生物制藥數據的安全和完整性的要求，并根據安全條款對過程控制系統應用程序的訪問進行驗證，以確保安全性。為了符合法規，對各系統的訪問由系統權限與安全控制要求和站點安全程序構成。數字化系統要符合制藥“計算機化系統”的要求[1]，FDA 21CFR Part 11中“電子簽名、電子記錄”的要求[2]。

設計、建造的一般原則

堅持質量源于設計（QbD）的理念，基于風險分析，對系統全生命周期進行規劃設計：

●通盤考慮底層制藥裝備和制藥生產過程的數字化；

●將生產所用設備設施等數字化設備進行互聯互通，為實現數字化系統與物理系統的深度集成作預留；

●確保數字化設備與系統的合規性；

●制定自動化控制系統的安全策略；

●環境監測系統與樓宇控制系統是兩套獨立的控制系統，從系統設計到儀表安裝全部采用獨立的設備和儀器儀表；

●數字化系統訪問安全需要有完善的密碼保護策略，防上密碼控制失效。

數字化單元系統架構的確定

基于QbD理念，參照美國儀表學會（ISA）發布的S95和S88模型[3]，可以規劃設計三層架構，第一層是設計建造的重點，包括生產過程監視系統（PMS）、環境監測系統（EMS）、樓宇控制系統（BMS），以及能源智能監控系統（PMS）的數字化單元，優先實現工廠的數字化。

PMS系統架構及介紹

PMS由系統服務器、冗余服務器、操作員站或人機界面（HMI）、控制器、輸入/輸出（I / O）系統、本地歷史數據庫存等組成。并且能夠與第三方接口連接，通過以太網通信向本地的PMS歷史數據提供監控和數據采集。

PMS工藝監控系統可以對第三方設備的數據進行采集、集成，如下所示：

基于ISA95設計的系統架構圖

工藝監控系統PMS系統架構圖

水系統參數在PMS系統的監控界面

●納濾系統集成：SIP功能，工藝數據采集（溫度、壓力等）。

●層析系統集成：Buffer請求功能，工藝數據采集（壓力、溫度、流量、光度等）。

●超濾系統集成：超濾設備CIP循環清洗功能，工藝數據采集（進口壓力、進口流量、出口流量、透過流量、溫度等）。

●潔凈共用系統：工藝氣體、水系統的運行參數（電導率、pH、TOC、溫度、流量及壓力等）。

EMS系統架構及介紹

潔凈廠房環境監視系統（EMS）是對GMP環境的監測系統，是對于受BMS控制下的生產潔凈室參數的監測，當環境狀態發生波動或變化時，會產生報警和記錄，用于提示后期對異常狀態的溯源、分析和改進。

EMS主要對環境溫度、濕度、壓差、懸浮粒子和浮游菌，以及各種冰箱培養箱等的溫度進行持續在線監測，并提供但不限于以下的功能：報警通知以及報警限管理；報告管理；歷史數據的采集和存儲審計追蹤；用戶管理；電子簽名。

EMS除了設計和配置上述基本功能及法規外，其功能還具有歸檔周期設置和維護（報警信息）打開/關閉兩個特點。

EMS的設備組成部分包括：監視數據、處理報警，以及與用戶接口的服務器及工作站；潔凈區域和關鍵區域的溫度探頭/傳感器，如生產區域、倉庫、冷庫等。

BMS系統架構及介紹

BMS是一個基于PLC或DDC技術的計算機控制自動化系統，分為三層結構：

●管理層：包括BMS服務器、客戶端，以及一臺網絡打印機。

●PLC/DDC控制層：獨立的控制器由CPU、電源模塊、通信接口和I/O模塊等組成；通信接口和I/O模塊用于采集現場儀表、現場單元或設備的信號。

●現場儀表/部件層：包括儀表和執行器，這些部件安裝在受控單元，并從集成的獨立控制盤柜和MEPs接收。

BMS是對于樓宇或廠房的綜合性管理系統，其功能可以完全或部分覆蓋HVAC機組控制、公用工程設備控制、房間送風排風、給排水的控制或監視，以及附屬功能（如弱電系統的集成）。BMS除具備溫濕度、壓力控制功能外，還設計了正常工作、消毒模式、消毒排風和節能模式功能。

BMS設計標準過程中，重點考量了以下生物制藥空調系統的運行特點和要求，以實現：

●空調系統與公用工程系統共同工作，向潔凈室區域提供經空調過濾的空氣。

●空調機組與各個房間風管調節裝置共同工作，為潔凈室區域提供所需的壓力水平。每天24 h連續操作，可以通過BMS手動啟動/停止。

●系統安全主動與本地開關設置為自動或手動。

●將冷卻盤管與加熱盤管分開控制，以滿足出/供氣設定值溫度，當供氣管道上的供氣相對濕度達到最大設定值時，對冷卻盤管進行過載控制。

EMS系統架構圖

潔凈區環境參數在EMS系統監控界面

BMS系統架構圖

●將冷卻盤管與加濕器蒸汽分開控制，在設定點排出/供給空氣相對濕度。

●管道進房間前增加熱水加熱盤管，使其在設定溫度下保持室溫。

能源管理系統

生物制藥工廠的水電氣等能耗比較高，需要進行優化能源的管理及監控，以減少能源的浪費，達到精益生產的目標。通過對能耗及能源成本等大數據進行分析，自動進行負荷預測，調節負荷開關，達到整體能耗的最低化。能源監控系統與智能化機房相結合，并具備看板管理和多重終端查看功能。

基于災難備份機制的高可用性數據完整性平臺

從歷年FDA485.3警告信的數據來分析，數據完整性問題引起的偏差數量最多，除了設計的系統要符合數據完整性的要求，使用虛擬化計算機系統對GMP關鍵數據進行采集和保存也很重要，如配置VMWARE虛擬化系統來實現計算資源的集群和存儲。系統要求支持RAS和BMS等控制級應用程序，在所有區域中，部署冗余域控制以進行應用程序系統身份驗證和該區域的網絡設備時間同步；每天都用于數據備份，備份數據可以存儲在EMC數據上域存儲單元。

各系統設計、集成特殊要求

智能化系統的第一層系統和各設備控制系統，往往是不同廠家的產品，在規劃設計階段要在URS中提出各分、支系統的通信要求和采集、存儲開放要求：

1.供應商成套設備需要開發通信接口給第三方數據采集系統，以備采集供應商成套設備的實時數據和畫面。

2.成套設備供應商根據設備的URS要求和FDA 21CFR Part 11的要求提供系統功能描述和自動化系統實施、驗證的服務；同時能夠滿足控制系統接口的要求。

3.供應商成套設備可以是一個獨立的設備控制單元，或由工廠集成的工藝控制單元，并且經過FAT測試后才能發貨，并且應有打印功能，以便打印工藝相關報告。

良好的設計和集成，可以達到一些功能和效果：同步關鍵質量參數和生產過程參數，同步各系統信息；可以把批次配方與操作站和HMI等無縫連接一起；把來自不同數據源的數據聚集在一張批記錄報表上；提高數據的完整性，減少錯誤。

虛擬服務器存儲系統架構

系統的確認和驗證

空調系統在BMS系統的監控界面

能源監控系統界面

智能化系統作為計算機化系統，首先應進行系統影響性評估，即用以判別系統對產品質量或生產工藝、患者安全、數據可靠性有無GMP影響的系統層面的評估。系統的影響程度決定了進行不同程度的計算機化系統驗證或者是否需要做驗證。根據計算機化系統分類的不同，通過GAMP 5中GxP影響性評估、系統軟硬件分類評估、記錄供應商評估結果，以及評估對于FDA 21 CFR Part 11適用性要求，來決定是否需要進行計算機化系統驗證。其次是進行風險評估，風險管理貫徹整個系統生命周期，根據基于應用軟件的系統的分類（CAT3類、4類或者5類）情況，確定系統的總體風險為“低風險”“中等風險”或者“高風險”。最后是使用GAMP 5的軟件類別定義方式以及相應的基本驗證活動規則，來規范系統的驗證活動[4]。通常對于基于軟件類別3、4、5的系統需要進行不同程度的驗證，對于軟件類別1無需進行驗證，但需要針對支持GMP活動的計算機化系統的IT基礎設施進行確認。