重癥監(jiān)護(hù)室革蘭陰性菌耐藥性變遷的影響因素與抗菌藥物科學(xué)化管理干預(yù)研究*

張 莉，王義俊，陳 媛，哈維超

（南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210011）

細(xì)菌耐藥機(jī)制眾多，抗菌藥物的大量使用是誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥性的重要原因之一［1］。細(xì)菌耐藥尤其是革蘭陰性菌多重耐藥（MDR）、泛耐藥（PDR）甚至全耐藥已成為全球性的公共衛(wèi)生問題［2］。重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）的患者常病情危重、多器官受累、免疫機(jī)能受損，各種侵入性操作易導(dǎo)致生理屏障受損，使得ICU 的細(xì)菌（尤其是肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌及鮑曼不動(dòng)桿菌）耐藥率高于普通病房［3］。耐藥菌感染增加了抗菌藥物的選擇難度，需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。國(guó)外（美國(guó)ICARE 計(jì)劃、德國(guó)SARI 計(jì)劃等）對(duì)抗菌藥物的使用與病原菌耐藥水平的量化關(guān)系進(jìn)行了探討，發(fā)現(xiàn)抗菌藥物用量與病原菌耐藥率和耐藥強(qiáng)度存在一定相關(guān)性。國(guó)內(nèi)也有相關(guān)研究，但多數(shù)是對(duì)1 種或少數(shù)幾種細(xì)菌與幾種抗菌藥物用量變化的相關(guān)性分析，細(xì)菌的種類和抗菌藥物統(tǒng)計(jì)范圍存在局限性，難以宏觀體現(xiàn)抗菌藥物與細(xì)菌耐藥水平間的量化關(guān)系［4］。近年來，抗菌藥物科學(xué)化管理（AMS）逐漸被各醫(yī)療機(jī)構(gòu)重視。AMS 是指通過行政管控、感控參與、三大技術(shù)支撐體系建設(shè)，依靠信息化系統(tǒng)，成立醫(yī)院AMS 小組，對(duì)院內(nèi)抗菌藥物進(jìn)行科學(xué)化的“選、管、用”，采用最佳抗菌藥物選擇、劑量和用藥時(shí)間，以期達(dá)到臨床治療或感染預(yù)防的最佳結(jié)果，并最大限度地減小藥物毒性和降低耐藥率［5］。本研究中探討了2016 年至2019 年某三甲醫(yī)院實(shí)施AMS 及專科臨床藥師參與治療后，ICU 抗菌藥物的使用及細(xì)菌耐藥情況，同時(shí)對(duì)比抗菌藥物使用與3 種革蘭陰性菌耐藥率的相關(guān)性，為優(yōu)化全院抗菌藥物的使用提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集某院2016 年至2019 年ICU 送檢的痰液、肺泡灌洗液、血液、尿液、創(chuàng)口分泌物及引流液（胸腔積液、腹腔積液、腦脊液等）標(biāo)本的鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌及肺炎克雷伯菌檢出情況，及其藥物敏感性試驗(yàn)（簡(jiǎn)稱藥敏試驗(yàn)）數(shù)據(jù)，剔除同一患者的重復(fù)菌株。同時(shí)統(tǒng)計(jì)同期ICU 患者抗菌藥物用藥頻度（DDDs）。抗菌藥物使用情況以抗菌藥物累積DDDs 統(tǒng)計(jì)。DDDs ＝抗菌藥物消耗量／限定日劑量（DDD）值。DDD 依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）規(guī)定的劑量和《新編藥物學(xué)》（第17 版）及藥品說明書等推薦的劑量確定。以2016 年1 月至2017 年12 月為AMS 實(shí)施前，以2018 年1 月至2019 年12 月為實(shí)施后。

1.2 菌株鑒定及藥敏試驗(yàn)

血液標(biāo)本菌株培養(yǎng)采用Bactec9120 型血培養(yǎng)儀（美國(guó)BD 公司），其他標(biāo)本菌株培養(yǎng)采用平板劃線分離培養(yǎng)法，細(xì)菌鑒定及藥敏試驗(yàn)采用Vitek-2 Compact 全自動(dòng)細(xì)菌鑒定儀（法國(guó)生物梅里埃公司），依據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，藥敏試驗(yàn)使用紙片擴(kuò)散（K-B ）法進(jìn)行，試驗(yàn)所需紙片來自英國(guó)Oxiod 公司，結(jié)果判定參照美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（CLSI）標(biāo)準(zhǔn)；質(zhì)控菌株（鮑曼不動(dòng)桿菌ATCC19606、銅綠假單胞菌ATCC27853、肺炎克雷伯菌ATCC700603）由國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委臨床試驗(yàn)中心提供。

1.3 AMS 干預(yù)實(shí)施

該院AMS 由醫(yī)務(wù)科牽頭，由院感辦、感染科、臨床藥學(xué)科、微生物實(shí)驗(yàn)室、影像科、呼吸科、重癥醫(yī)學(xué)科等學(xué)科的專家組成。管理目標(biāo)為規(guī)范抗菌藥物使用流程，促進(jìn)合理使用。1）臨床藥學(xué)科負(fù)責(zé)每月抗菌藥物使用合理性點(diǎn)評(píng)，并在ICU 配置抗感染專業(yè)臨床藥師，參與臨床查房、醫(yī)囑審核、用藥評(píng)估與方案調(diào)整，開展藥學(xué)會(huì)診，運(yùn)用抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)／藥物效應(yīng)學(xué)（PK／PD）特點(diǎn)，結(jié)合該院細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果制訂個(gè)體化用藥方案。2）微生物室指導(dǎo)臨床規(guī)范采集、送檢微生物檢驗(yàn)標(biāo)本，提高標(biāo)本合格率與準(zhǔn)確率，定期公布耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。院感辦督導(dǎo)院感標(biāo)準(zhǔn)化流程的實(shí)施，落實(shí)院感防控措施，以有效降低抗菌藥物使用率和減少使用量。3）醫(yī)院每季度召開AMS 會(huì)議，微生物室負(fù)責(zé)培訓(xùn)細(xì)菌培養(yǎng)與耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果；臨床藥師負(fù)責(zé)全院培訓(xùn)及重點(diǎn)監(jiān)控病區(qū)細(xì)菌分布、耐藥預(yù)警與抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性使用推薦；院感辦負(fù)責(zé)培訓(xùn)院感控制與耐藥菌管理知識(shí)；臨床相關(guān)科室培訓(xùn)臨床診療指南及典型病例分享與討論。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（% ）表示，行χ2檢驗(yàn)。將細(xì)菌耐藥率與抗菌藥物的DDDs 進(jìn)行Pearson 相關(guān)性分析，采用雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α ＝0.05，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 抗菌藥物使用情況

該院ICU 常用于治療革蘭陰性菌感染的抗菌藥物包括含酶抑制劑青霉素類（哌拉西林他唑巴坦）、第3 代和第4 代頭孢菌素類（頭孢哌酮舒巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟）、喹諾酮類（左氧氟沙星）、碳青霉烯類（亞胺培南西司他丁鈉、美羅培南）及氨基苷類（阿米卡星）。含酶抑制劑青霉素類的DDDs 呈持續(xù)上升趨勢(shì)（P ＜0.05）；2017 年，含酶抑制劑第3 代頭孢菌素類（主要是頭孢哌酮舒巴坦）、碳青霉烯類的DDDs 較2016 年顯著上升，2018 年和2019 年呈顯著下降趨勢(shì)（P ＜0.05）；2016 年至2019 年，第3 代和第4 代頭孢菌素類、喹諾酮類及氨基苷類抗菌藥物的DDDs 總體呈下降趨勢(shì)。詳見表1。

2.2 病原菌及耐藥性

病原菌檢出情況：該院ICU 分離出的主要病原菌包括鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌。前3 種病原菌占分離菌總數(shù)的50%以上，表明ICU 的致病菌以革蘭陰性菌為主。詳見表2。與2016 年相比，該院2017 年至2019 年鮑曼不動(dòng)桿菌檢出率顯著下降，銅綠假單胞菌檢出率明顯上升，肺炎克雷伯菌檢出率無(wú)明顯變化，這可能與收治患者種類變化、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎患者減少，以及全院細(xì)菌檢出情況改變有關(guān)［6］。

常見革蘭陰性菌耐藥情況：該院ICU 分離出的鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥率較高，對(duì)大多數(shù)抗菌藥物的耐藥率均超過50%，僅對(duì)左氧氟沙星敏感率較高。2018 年和2019 年的耐藥率較2016 年和2017 年總體呈逐漸下降趨勢(shì)，對(duì)左氧氟沙星和頭孢哌酮舒巴坦的耐藥率降幅較大（P ＜0.05）。銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南、左氧氟沙星及阿米卡星的耐藥率呈明顯下降趨勢(shì)（P ＜0.05），但對(duì)哌拉西林他唑巴坦耐藥率上升較快（P ＜0.05）。肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南、阿米卡星的耐藥率呈明顯下降趨勢(shì)（P ＜0.05），但對(duì)哌拉西林他唑巴坦及左氧氟沙星的耐藥率呈明顯上升趨勢(shì)（P ＜0.05）。3 種革蘭陰性菌對(duì)第3，4 代頭孢菌素類的耐藥率均呈上升趨勢(shì)。詳見表3。

表1 2016 年至2019 年某院ICU 常用抗菌藥物DDDsTab.1 The DDDs of commonly used antibacterial drugs in the ICU of a hospital from 2016 to 2019

表2 2016 年至2019 年某院ICU 常見革蘭陰性菌檢出情況Tab.2 Detection of common gram-negative bacteria in the ICU of a hospital from 2016 to 2019

抗菌藥物DDDs 與革蘭陰性菌耐藥率的相關(guān)性：結(jié)果見圖1 至圖7。3 種革蘭陰性菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦的耐藥率與含酶抑制劑青霉素類的DDDs 高度相關(guān)（r ＝0.99，0.98，0.95，P ＜0.05）；鮑曼不動(dòng)桿菌及銅綠假單胞菌對(duì)頭孢哌酮舒巴坦的耐藥率及其DDDs 高度相關(guān)（r ＝0.95，0.87，P ＜0.05）；3 種革蘭陰性菌對(duì)頭孢他啶和頭孢吡肟的耐藥率與第3，4 代頭孢菌素類的DDDs無(wú)明顯相關(guān)性。2018 年和2019 年，喹諾酮類抗菌藥物的DDDs 下降，同時(shí)鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌對(duì)左氧氟沙星的耐藥率也顯著下降，二者有相關(guān)性（r ＝0.98，0.95，P ＜0.05）；但肺炎克雷伯菌對(duì)左氧氟沙星的耐藥率顯著升高，甚至超過30%，與DDDs 無(wú)關(guān)，這可能與肺炎克雷伯菌耐藥率增加相關(guān)。銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌對(duì)阿米卡星的耐藥率有所下降，并與氨基苷類的DDDs 呈正相關(guān)（r ＝0.97，0.98，P ＜0.05）。3 種細(xì)菌對(duì)亞胺培南的耐藥率隨碳青霉烯類DDDs 的緩慢下降也呈下降趨勢(shì)，二者有顯著相關(guān)性（r ＝0.80，0.79，0.82，P ＜0.05）。

表3 2016 年至2019 年某院ICU 3 種革蘭陰性菌耐藥率（%）Tab.3 The drug resistance rates of three gram-negative bacteria in the ICU of a hospital from 2016 to 2019（%）

圖1 革蘭陰性菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦的耐藥率與含酶抑制劑青霉素類DDDs 關(guān)系圖Fig.1 The relationship between the resistance rate of gram-negative bacteria to piperacillin-tazobactam and the DDDs of enzyme inhibitors penicillins

圖2 革蘭陰性菌對(duì)頭孢哌酮舒巴坦的耐藥率與含酶抑制劑第3 代頭孢菌素類DDDs 關(guān)系圖Fig.2 The relationship between the resistance rate of gram-negative bacteria to piperacillin-tazobactam and the DDDs of enzyme inhibitors third-generation cephalosporins

圖3 革蘭陰性菌對(duì)頭孢他啶的耐藥率與第3 代頭孢菌素類DDDs 關(guān)系圖Fig.3 The relationship between the resistance rate of gram-negative bacteria to ceftazidime and the DDDs of the third-generation cephalosporins

圖4 革蘭陰性菌對(duì)頭孢吡肟的耐藥率與第4 代頭孢菌素類DDDs 關(guān)系圖Fig.4 The relationship between the resistance rate of gram-negative bacteria to cefepime and the DDDs of the fourth-generation cephalosporins

圖5 革蘭陰性菌對(duì)左氧氟沙星的耐藥率與喹諾酮類DDDs 關(guān)系圖Fig.5 The relationship between the resistance rate of gram-negative bacteria to levofloxacin and the DDDs of quinolones

圖6 革蘭陰性菌對(duì)阿米卡星的耐藥率與氨基苷類DDDs 關(guān)系圖Fig.6 The relationship between the resistance rate of gram-negative bacteria to amikacin and the DDDs of aminoglycosides

圖7 革蘭陰性菌對(duì)亞胺培南的耐藥率與碳青霉烯類DDDs 關(guān)系圖Fig.7 The relationship between the resistance rate of gram-negative bacteria to imipenem and the DDDs of carbapenems

3 討論

3.1 抗菌藥物DDDs 變化

與普通病房相比，ICU 患者多重耐藥菌甚至是泛耐藥菌感染較多，增加了救治的難度和病死率［7］。2016 年至2019 年，該院ICU 抗菌藥物DDDs 整體呈下降趨勢(shì)，說明該院自2017 年開展AMS 后取得了較大成效。第3，4 代頭孢菌素類及喹諾酮類DDDs 呈下降趨勢(shì)，主要與近年來醫(yī)院獲得性感染中常見的鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌對(duì)上述抗菌藥物耐藥越來越多相關(guān)，一般不作為臨床經(jīng)驗(yàn)性用藥的首選。各類抗菌藥物中含酶抑制劑青霉素類、碳青霉烯類使用量仍較大，且與2016 年相比呈上升趨勢(shì)，主要原因與其抗菌譜廣、作用強(qiáng)、對(duì)酶穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)有關(guān)。但DDDs 基本保持穩(wěn)定，原因可能是該院開展AMS 后一方面加強(qiáng)了抗菌藥物的應(yīng)用管理，特別是特殊使用級(jí)抗菌藥物的合理使用；另一方面開展了多學(xué)科會(huì)診，臨床藥師參與專科治療后，耐藥菌感染的抗菌藥物使用合理性得到了大幅提高。氨基苷類（主要為阿米卡星）DDDs 較穩(wěn)定，主要由于阿米卡星對(duì)多種耐藥革蘭陰性菌具有較好的抗菌活性，常作為MDR 和PDR 聯(lián)合用藥的選擇。

3.2 臨床病原菌的分離與耐藥情況

該院ICU 分離的主要病原菌與文獻(xiàn)［8］的報(bào)道基本一致，鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌及銅綠假單胞菌占所有檢出菌株數(shù)的50%以上。2017 年至2019 年，ICU 鮑曼不動(dòng)桿菌的檢出率顯著下降，銅綠假單胞菌的檢出率顯著上升；肺炎克雷伯菌在2019 年的檢出率有所上升，這可能與收治患者的病種相關(guān)。鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌及肺炎克雷伯菌對(duì)臨床常用抗革蘭陰性菌的抗菌藥物耐藥率多呈下降趨勢(shì)，如頭孢哌酮舒巴坦、阿米卡星、左氧氟沙星及亞胺培南。

3.3 革蘭陰性菌耐藥與抗菌藥物DDDs 的相關(guān)性

含酶抑制劑青霉素類：AMS 干預(yù)后，2017 年至2019 年，注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉DDDs 較2016 年呈進(jìn)行性上升趨勢(shì)。這與哌拉西林他唑巴坦對(duì)腸桿菌科細(xì)菌（肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌）及非發(fā)酵菌屬（銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌）有較高的抗菌活性，以及臨床使用較多相關(guān)。隨著含酶抑制劑青霉素類DDDs 的增加，鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦的耐藥率也呈上升趨勢(shì)，且有顯著相關(guān)性（P ＜0.05）。

頭孢菌素類：實(shí)行AMS 后，ICU 中頭孢哌酮舒巴坦的使用逐漸規(guī)范化，主要用于敏感菌及多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的聯(lián)合治療。因此，頭孢哌酮舒巴坦DDDs 自2017 年后開始顯著下降，同時(shí)鮑曼不動(dòng)桿菌及銅綠假單胞菌對(duì)其耐藥率也呈下降趨勢(shì)，二者有顯著相關(guān)性（P＜0.05）。近年來，第3，4 代頭孢菌素類在耐藥菌治療中的地位逐漸下降［9］，因此在ICU 中的DDDs 呈下降趨勢(shì)，且3 種革蘭陰性菌對(duì)其耐藥率與DDDs 無(wú)顯著相關(guān)性。

喹諾酮類及氨基苷類：《多重耐藥的革蘭陰性菌治療的專家共識(shí)》中，將喹諾酮類抗菌藥物尤其是左氧氟沙星、環(huán)丙沙星均作為聯(lián)合用藥推薦。AMS 干預(yù)后，該院3 年間ICU 中喹諾酮類抗菌藥物的使用逐漸規(guī)范化，DDDs 也呈下降趨勢(shì)，鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌對(duì)左氧氟沙星的耐藥率也顯著下降，二者有相關(guān)性（P ＜0.05）。但肺炎克雷伯菌對(duì)左氧氟沙星的耐藥率卻顯著升高，在2018 年和2019 年甚至超過30%，與DDDs 無(wú)相關(guān)性，這可能是由于近年來全國(guó)范圍內(nèi)肺炎克雷伯菌耐藥率顯著增加，根據(jù)中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)（CHINET）2018 年的數(shù)據(jù)，肺炎克雷伯菌對(duì)喹諾酮類的耐藥率已接近40%。阿米卡星的體外抗菌活性較強(qiáng)，但臨床使用時(shí)常需與其他抗菌藥物聯(lián)用來治療多重耐藥菌感染，銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌對(duì)阿米卡星的耐藥率有所下降，并與氨基苷類的DDDs 呈正相關(guān)（r ＝0.97，0.98，P ＜0.05）。

碳青霉烯類：碳青霉烯類是ICU 重癥感染患者最常用的抗菌藥物，2017 年，該院ICU 碳青霉烯類（亞胺培南西司他丁、美羅培南）DDDs 較高。在AMS 干預(yù)后，碳青霉烯類的DDDs 呈持續(xù)下降趨勢(shì)（P ＜0.05）。鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌及肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南的耐藥率也隨之下降，二者有顯著相關(guān)性（P ＜0.05）。

段金菊等［10］研究發(fā)現(xiàn)，鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥率與亞胺培南西司他丁、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦的用量呈正相關(guān)。本研究結(jié)果也證實(shí)，ICU 中常見革蘭陰性菌（鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌）耐藥率的變化與抗菌藥物DDDs 呈正相關(guān)。實(shí)施AMS 后，ICU 中碳青霉烯類、氨基苷類、喹諾酮類抗菌藥物DDDs 顯著下降，相應(yīng)的革蘭陰性菌對(duì)其耐藥率也隨之下降；而含酶抑制劑青霉素類使用增加，細(xì)菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦的耐藥率也隨之上升。

3.4 合理用藥建議

臨床在使用抗菌藥物時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握其指征及藥物特點(diǎn)，盡可能根據(jù)病原學(xué)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果來選擇合適的抗菌藥物。尤其是重癥患者，耐藥菌感染時(shí)，應(yīng)結(jié)合藥敏試驗(yàn)結(jié)果及抗菌藥物PK／PD 選擇合適的聯(lián)合用藥方案，確保療效的同時(shí)避免誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥。同時(shí)，加強(qiáng)抗菌藥物管理，對(duì)用量較大的抗菌藥物尤其是喹諾酮類、碳青霉烯類的合理使用進(jìn)行點(diǎn)評(píng)；臨床藥師積極參與抗感染治療方案的制訂，為抗菌藥物的合理使用提供藥學(xué)支持；微生物學(xué)專家對(duì)標(biāo)本留取、藥敏試驗(yàn)報(bào)告解讀進(jìn)行培訓(xùn)；積極開展多學(xué)科聯(lián)合診療，均能降低抗菌藥物DDDs，規(guī)范抗菌藥物的使用，從而降低革蘭陰性菌的耐藥率。細(xì)菌耐藥機(jī)制眾多，不僅與抗菌藥物的用量有關(guān)，還與細(xì)菌自身特點(diǎn)及抗菌藥物用法用量等相關(guān)［11］。本研究中并未排除這些影響因素，故研究結(jié)果存在一定局限性。另外，本研究?jī)H納入了ICU 近4 年的數(shù)據(jù)，分析結(jié)果可能存在一定偏差，后期尚需時(shí)間更長(zhǎng)、范圍更廣的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行研究。總之，實(shí)施抗菌藥物科學(xué)化、規(guī)范化、常態(tài)化管理，多學(xué)科共同合作，重視細(xì)菌學(xué)的監(jiān)測(cè)、規(guī)范抗菌藥物的使用，是減少和遏制細(xì)菌耐藥的重要途徑。