不同促排卵方案治療多囊卵巢綜合征并不孕癥臨床研究*

郭金蓮，王秀美，吳 潔

（1. 南通大學附屬海安醫院婦產科，江蘇 海安 226600； 2. 江蘇省人民醫院婦產科，江蘇 南京 210029）

多囊卵巢綜合征（PCOS）為育齡期女性常見病，嚴重時會導致不孕不育［1-2］。藥物治療是PCOS 的主流治療方式，目前多使用促排卵藥物，但獲得的促排卵效果和妊娠結局不盡相同［3］?？肆_米芬（枸櫞酸氯米芬）為治療PCOS 的一線藥物，可提高排卵率，但存在抗雌激素等藥品不良反應，會阻礙子宮內膜生長，導致妊娠率較低［4］。來曲唑可彌補這一不足，且安全性更高，半衰期短，對子宮功能的影響較小，適用于有生育要求的PCOS 患者［5］。本研究中擬通過優化PCOS 并不孕癥患者的促排卵用藥方案，為改善其妊娠結局提供依據?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合中國PCOS 的診斷標準［6］；年齡22 ～35 歲；既往身體健康，各臟器功能正常；治療前90 d 內未使用促排卵藥物；已婚，有生育需求，性生活正常，男方精液無異常。本研究經南通大學附屬海安醫院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：生殖系統急慢性炎癥、畸形、腫瘤、梗阻性疾病；生殖系統手術史；PCOS 既往治療史；性功能障礙；藥物、毒素、射線損害；內分泌、免疫、血液系統疾??；長期使用精神藥品，嚴重糖尿病，重要臟器功能不全；藥物應用禁忌證；認知或精神異常，不能配合治療，中途退出研究或失訪等。

病例選擇與分組：選擇南通大學附屬海安醫院婦產科2016 年10 月至2019 年6 月收治的PCOS 并不孕癥患者135 例，按治療方法的不同分為觀察組、對照1 組、對照2 組，各45 例。3 組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 3 組患者一般資料比較（±s，n ＝45）Tab.1 Comparison of the patients′ general data among the three groups（±s，n ＝45）

表1 3 組患者一般資料比較（±s，n ＝45）Tab.1 Comparison of the patients′ general data among the three groups（±s，n ＝45）

組別觀察組對照1 組對照2 組F 值P 值年齡（歲）28.76±4.67 28.74±4.65 28.78±4.69 0.816 0.257體質量指數（kg／m2）23.62±1.24 23.65±1.23 23.60±1.25 0.741 0.283 Rosenfield 評分（分）9.37±1.58 9.34±1.56 9.36±1.57 0.682 0.347 Ferriman-Gallway毛發評分（分）6.49±1.15 6.45±1.17 6.51±1.19 0.504 0.362不孕時間（年）3.17±0.54 3.18±0.52 3.15±0.55 0.538 0.395

1.2 方法

觀察組患者于月經周期的第5 天，同時給予枸櫞酸氯米芬片（Medochemie Ltd.，進口藥品注冊證號H20140688，規格為每片50 mg）和來曲唑片（Novartis Pharma Stein AG，進口藥品注冊證號H20140149，規格為每片2.5 mg）口服，均每次1 片，每日2 次，連續治療5 d；月經周期第10 天時使用注射用尿促性素（HMG，麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H20023863，規格為每支75 IU）肌肉注射，每次75 IU，每日1 次，連續治療5 d；彩超持續觀察子宮內膜厚度、卵泡發育情況，評價宮頸黏液水平；當觀察到子宮內膜容受性良好、優勢卵泡直徑≥18 cm 時，給予注射用絨促性素（HCG，麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H44020674，規格為每支1 000 IU），單劑10 000 IU 肌肉注射，指導患者于注射當日或次日與配偶進行有效性生活。如月經周期第12 ～14 天時彩超檢查最大卵泡直徑＜14 mm，即可判斷該治療周期失敗，停藥后于下1 個月經周期開始后按規范進行下一輪治療周期。對照1 組患者不給予來曲唑片，對照2 組患者不給予枸櫞酸氯米芬片，兩組其他治療措施同觀察組。

1.3 觀察指標

性激素：分別于治療前和首個治療周期結束時，檢測患者睪酮（T）、雌二醇（E2）和黃體生成素／卵泡刺激素（LH／FSH）值。

促排卵指標：首個治療周期結束時，檢測患者子宮內膜厚度、宮頸黏液評分、成熟卵泡數和最大卵泡直徑。

妊娠結局指標：首個治療周期結束時，統計3 組患者治療后臨床妊娠、生化妊娠、卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發生和早期流產等情況。

不良反應：觀察治療期間患者惡心嘔吐、潮熱盜汗、倦怠乏力、腹部不適、視覺異常等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 20.0 統計學軟件分析。計量資料以表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2比較。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2 至表5。3 組患者的不良反應均為輕度，經對癥治療后緩解，未發生藥物過敏、肝腎功能損害和粒細胞缺乏等嚴重不良反應。

表2 3 組患者性激素水平比較（±s，n ＝45）Tab.2 Comparison of sex hormone levels among the three groups（±s，n ＝45）

表2 3 組患者性激素水平比較（±s，n ＝45）Tab.2 Comparison of sex hormone levels among the three groups（±s，n ＝45）

注：與對照1 組或對照2 組比較，*P ＜0.05。表3 和表4 同。Note: Compared with those in the control group Ⅰor the control group Ⅱ, *P ＜0.05,as well as Tab.3 and Tab.4.

組別T（nmol／L） E2（pg／mL） LH／FSH觀察組對照1 組對照2 組治療前2.83±0.64 2.85±0.63 2.84±0.65治療后1.35±0.42*1.58±0.47 1.64±0.49治療前138.47±26.19 139.36±26.25 139.53±26.28治療后624.31±45.73*561.67±41.28 546.24±40.49治療前2.26±0.54 2.23±0.52 2.25±0.55治療后1.28±0.32*1.46±0.37 1.41±0.36

表3 3 組患者首個治療周期后促排卵指標比較（±s，n ＝45）Tab.3 Comparison of ovulation induction indexes among the three groups after the first treatment cycle（±s，n ＝45）

表3 3 組患者首個治療周期后促排卵指標比較（±s，n ＝45）Tab.3 Comparison of ovulation induction indexes among the three groups after the first treatment cycle（±s，n ＝45）

子宮內膜厚度（mm）9.57±1.24*7.49±1.06 7.62±1.13宮頸黏液評分（分）12.54±2.36*10.95±2.08 11.28±2.17成熟卵泡數（個）1.85±0.33*1.71±0.31 1.68±0.28最大卵泡直徑（mm）19.86±2.27*18.27±2.16 18.04±2.13組別觀察組對照1 組對照2 組

表4 3 組患者首個治療周期后妊娠結局指標比較［例（%），n ＝45］Tab.4 Comparison of pregnancy outcome indexes among the three groups after the first treatment cycle ［case（%），n ＝45］

表5 3 組患者不良反應發生情況比較［例（%），n ＝45］Tab.5 Comparison of incidence of adverse reactions among the three groups［case（%），n ＝45］

3 討論

PCOS 多發于育齡期女性，月經紊亂影響日常生活，排卵異常是導致女性不孕的最重要原因［7］。臨床對PCOS 患者一般采用生活飲食指導、營養干預、康復運動和調節內分泌藥物等治療，對有生育需求的患者則給予不同周期的促排卵藥物治療，調節機體的內環境和性激素水平，提高臨床妊娠率［8］。PCOS 患者多為體內高雄激素血癥、LH／FSH 異常升高，雌激素、孕激素水平相對降低，導致卵泡發育障礙引發的稀發排卵或無排卵，因此，調節PCOS 患者的內分泌功能和糾正性激素紊亂，是促進PCOS 患者排卵的關鍵［9］。

克羅米芬可競爭性結合內源性雌激素受體，阻斷雌激素對下丘腦的神經進行負反饋，促進FSH 及LH 的分泌，從而促進卵泡發育和成熟［10］。但克羅米芬的抗雌激素作用增加了優勢卵泡數目，增加了多胎的機會；使宮頸黏液變得更黏稠，降低了宮頸黏液評分及精子的穿透能力；其與子宮內膜靶細胞雌激素受體的競爭性結合，影響宮內腺體的發育和胚泡著床，降低臨床妊娠率［11］。本研究中，與對照2 組比較，對照1 組患者的子宮內膜厚度和宮頸黏液評分略低，成熟卵泡數略多，最大卵泡直徑略大，OHSS 發生率和早期流產率略高。

來曲唑為特異性雄激素芳香化酶抑制劑，通過抑制其酶結合位點降低雄激素合成活性，負反饋于腦垂體的性腺軸，升高血清E2和FSH 等性激素水平，降低LH／FSH，改善促性腺激素的狀態，促進卵泡發育和成熟，提高臨床妊娠率［12］。其與促性腺激素聯用，可促進子宮內膜增厚和子宮螺旋動脈的血液灌注量增加，增強子宮的容受性，并能強化優勢卵泡選擇，有效提高臨床妊娠率［13］。來曲唑的作用機制是干擾雌激素信號通路，不會抑制雌激素受體，在增加子宮內膜厚度的同時，促進胚胎著床發育；還能增加宮頸黏液的分泌量，并使之變稀薄，改善宮頸黏液性狀，為精子的穿透提供良好條件，從而提高受孕成功率［9］。鄧思［14］研究發現，來曲唑的半衰期較短，代謝產物無藥理作用，且可通過腎臟排泄，無器官毒性；不會持久刺激FSH 的分泌，避免了更多成熟卵泡的發育，降低了多胎妊娠和OHSS 發生率。這與本研究結果一致。

克羅米芬直接競爭性抑制內源性雌激素抗體，同時增加子宮螺旋動脈血流阻力，升高搏動指數，降低子宮內膜容受性和宮頸黏液評分，促排卵效果優于來曲唑［15］。來曲唑對雌激素受體無抑制作用，在服藥后排卵前期的E2水平多波動不大，對子宮內膜形態無影響［16］。兩藥聯用時，可通過抑制雌激素受體和干擾雌激素信號兩條通路來更好地調節性激素水平，阻斷對腦垂體的FSH 的負反饋機制，促進FSH 的分泌，升高雌激素水平，促進卵泡發育成熟。聯合用藥可顯著提高子宮螺旋動脈的血液灌注量，增加子宮的容受性，改善宮頸黏液評分，利于精子穿透和受精卵著床［17］。來曲唑治療患者排單卵概率較大，聯合用藥可降低克羅米芬的成熟卵泡數量較多引發多胎妊娠的風險，降低流產率，保障患者的生命健康［18］。本研究中，與2 個對照組比較，觀察組患者的性激素水平、促排卵效果和臨床受孕率等指標均顯著升高，妊娠結局明顯改善，減少了治療周期，降低了臨床用藥量，避免了長期大量用藥帶來的性激素水平紊亂等藥品不良反應［19］。安全性方面，3 組的不良反應發生率相當。

綜上所述，克羅米芬與來曲唑聯用可調節PCOS 并不孕癥患者體內的性激素水平，提高排卵效果，改善子宮和宮頸條件，提高臨床妊娠率，改善妊娠結局。但本研究的樣本量較小，臨床病例的篩選方法、對患者的個體和性生活差異等研究有待改進。實際工作中，應根據患者的生殖系統條件、生育需求、性激素水平和藥物干預效果權衡利弊，合理使用促排卵藥物治療。