腦白質高信號患者血漿脂蛋白磷脂酶A2水平及其與認知功能障礙的關系

鄧小瑩 范永祥 莫志銘 張志新 張斌

廣州醫科大學附屬第五醫院神經內科（廣州510700）

腦白質高信號（white matter hyperintensity，WMH）是腦小血管病的一種亞型，也被稱為腦白質病變［1］。WMH 的病理特征主要是髓鞘蒼白、脫髓鞘、少突膠質細胞凋亡及空泡化，臨床表現為認知功能下降、癡呆、步態異常和尿失禁［2］。脂蛋白相關磷脂酶A2（plasma lipoprotein phospholipase A2，Lp-PLA2）屬于炎性相關因子，研究表明其參與了動脈粥樣硬化的病理生理過程，較高水平的Lp-PLA2 與缺血性中風和認知障礙有關［3-4］。但目前國內外文獻中有關WMH 患者血漿Lp-PLA2 水平及其與認知障礙關系的報道較少。本研究旨在探討WMH 患者血漿Lp-PLA2 水平及其與認知功能障礙的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 病例組（WMH 組）納入2019年1月至2020年1月在我院神經內科就診，符合腦小血管病影像學分型的WMH 患者97 例為研究對象，男54 例，女43 例，平均年齡為（60.9±2.2）歲。納入標準［5］：（1）所有患者均行頭顱MR T1 加權成像（T1 weighted image，T1WI）、T2 加權成像（T2 weighted image，T2WI）、液體衰減反轉恢復（flued attenuated inversion recovery，FLAIR）成像檢查，符合WMH 改變；（2）年齡≥45 歲；（3）患者病歷資料完整。排除標準：（1）合并腦卒中、腦微出血、蛛網膜下腔出血、中樞神經系統感染、多發性硬化患者；（2）嚴重缺乏葉酸、B 族維生素患者；（3）合并嚴重精神障礙者；（4）合并阿爾茨海默病。

1.1.2 健康對照組（HC 組）選取我院同期健康體檢者52 例為健康對照組（HC 組），男性28 例，女性24 例，平均年齡為（58.9 ± 2.5）歲。納入標準：（1）年齡≥45 歲，無認知功能減退主訴，MoCA 評分≥26 分；（2）完善頭顱MRI 檢查未見明顯WMH、腔隙性腦梗死、腦微出血；（3）近半年內無風濕病、急性創傷出血、感染及心血管疾病；（4）同意簽署知情同意書。排除標準：（1）合并嚴重肝腎疾病；（2）合并精神疾病；（3）臨床資料不完整。WMH 組和HC 組均同意本項研究并簽署知情同意書，并經醫院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

1.2.1 收集臨床資料記錄所有研究對象的基本資料：性別、年齡、文化程度、高血壓史、糖尿病史、吸煙史（平均每天吸煙5 支及以上并連續3 個月以上者）和飲酒史（三個月每周飲酒超過28 單位酒精，1 單位酒精=285 mL 啤酒或25 mL 烈酒或1 玻璃杯葡萄酒）；檢驗指標測定：分別于入院24 h 內抽取2 ～4 mL 靜脈血，送至本院檢驗科行實驗室檢查，包括空腹血糖、同型半胱氨酸、尿酸、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇等。

1.2.2 認知功能評定和WMH組的兩亞組設計由2 名神經內科醫師采用中文版蒙特利爾認知評估量表［6］（montreal cognitive assessment，MoCA）對受試者行認知功能評估，總分為30 分，教育年限≤12年加1分，總分＜23分被認為有認知功能障礙［7］。記錄對照組和WMH 組患者的MoCA 得分。WMH 組再根據MoCA 得分分成兩個亞組：MoCA 評分＜23 分為認知障礙（cognitive impairment，CI）組（n= 37），MoCA評分≥23無認知障礙組（NCI）組（n=60）。

1.2.3 血漿Lp-PLA2 水平測定以肝素抗凝真空采血管采集HC 組及WMH 組清晨空腹靜脈血3 ～5 mL，送廣州金域醫學中心行血漿Lp-PLA2 檢測。

1.3 統計學方法使用SPSS 23.0 進行研究資料分析。計量數據均通過正態性檢驗，以均數±標準差表示，兩組間的比較為成組t檢驗。計數資料以例（%）表示，兩組間比較為χ2檢驗。 影響因素的多因素非條件logistic 回歸，采用逐步后退法進行變量的選擇和剔除，設定α剔除=0.10，α入選=0.05。診斷評估價值分析為ROC 分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HC 組與WMH 組患者血漿Lp-PLA2 水平與MoCA 評分比較與HC 組相比，WMH 組患者血漿Lp-PLA2 水平明顯增高、MoCA 評分顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 HC 組與WMH 組患者血漿Lp-PLA2 水平與MoCA 評分比較Tab.1 The comparison of plasma Lp-PLA2 levels and MoCA scores between WMH group and HC group ±s

表1 HC 組與WMH 組患者血漿Lp-PLA2 水平與MoCA 評分比較Tab.1 The comparison of plasma Lp-PLA2 levels and MoCA scores between WMH group and HC group ±s

組別HC 組WMH 組t 值P 值例數52 97 Lp-PLA2（ng/mL）187.6±23.4 234.4±29.6 9.863＜0.001 MoCA 評分28.5±2.5 21.2±1.9 18.400＜0.001

2.2 CI 組與NCI 組的相關因素比較CI 組與NCI組相比，兩組在性別、年齡、文化程度、飲酒史、尿酸、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇方面差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組在高血壓史、糖尿病史、吸煙史、空腹血糖、同型半胱氨酸、低密度脂蛋白膽固醇、Lp-PLA2 相比差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 CI 組與NCI 組的相關因素比較Tab.2 The comparison of relative factors between WMH group and HC group ±s

表2 CI 組與NCI 組的相關因素比較Tab.2 The comparison of relative factors between WMH group and HC group ±s

因素性別［例（%）］女 男年齡（歲）文化程度［例（%）］初中以下高中大學及以上高血壓史［例（%）］糖尿病史［例（%）］吸煙史［例（%）］飲酒史［例（%）］空腹血糖同型半胱氨酸Hcy（μmol/L）尿酸（μmol/L）甘油三脂（mmol/L）總膽固醇（mmol/L）高密度脂蛋白膽固醇（mmol/L）低密度脂蛋白膽固醇（mmol/L）Lp-PLA2（ng/mL）CI 組（n=37）16（43.2）21（56.8）58.1±2.7 11（29.7）18（48.6）8（21.7）12（32.4）14（37.8）20（54.5）7（18.9）7.9±1.1 14.3±1.9 302.5±131.2 1.3±0.3 4.2±1.3 1.3±0.4 2.6±0.3 251.8±53.7 NCI 組（n=60）27（45.0）33（55.0）57.3±2.4 17（28.3）28（46.7）15（25.0）9（15.0）7（11.7）18（30.0）11（18.3）5.5±0.8 10.7±1.5 291.3±123.4 1.2±0.3 4.3±1.2 1.2±0.3 2.1±0.5 219.2±49.8 χ2/t 值0.029 1.520 0.145 4.100 9.241 5.557 0.005 11.524 10.357 0.424 1.595 0.386 1.310 6.155 3.039 P 值0.866 0.132 0.930 0.043 0.002 0.018 0.943＜0.001＜0.001 0.673 0.114 0.700 0.195＜0.001 0.003

2.3 腦白質高信號伴認知障礙相關危險因素的logistic 回歸分析建立非條件logistic 回歸模型，以腦白質高信號伴認知障礙狀況為因變量，賦值1=伴認知障礙（CI 組，n= 37），0=否（NCI 組，n=60）。以單因素分析中P＜0.05 的7 個指標為自變量。 此外，為提高統計效率并使回歸結果清晰，各自變量均參考兩組總均值及中值進行分層，轉化為兩分類變量。結果顯示：空腹血糖偏高、低密度脂蛋白偏低、同型半胱氨酸升高、Lp-PLA2 升高為WMH 伴認知障礙相關危險因素，見表3。

表3 腦白質高信號伴認知障礙相關危險因素的logistic 回歸分析Tab.3 Logistic regression analysis of risk factors related to WMH with cognitive impairment

2.4 同型半胱氨酸及Lp-PLA2指標對腦白質高信號伴認知障礙的診斷評估價值分析結果見表4，ROC 曲線見圖1。（1）兩指標的單獨應用：以CI 組為陽性樣本，以NCI 組為陰性樣本，建立ROC 診斷分析模型，結果顯示該指標具有較高的診斷價值，AUC 分別為0.700（95%CI：0.508～0.973）、0.751（95%CI：0.611～0.923）。（2）兩指標的聯合應用：結果顯示其診斷效能均比單一指標均有明顯提高，AUC 為0.806（95%CI：0.677～0.960）。

3 討論

WMH 是腦小血管病的一種重要影像學表現，輕度WMH 可沒有特異性的臨床表現，但隨著WMH 逐漸進展，可引起認知功能下降、焦慮抑郁，嚴重者出現大小便障礙、步態不穩、生活無法自理。早期診斷、早期治療被認為是腦小血管病最終轉歸的重要環節［8］。臨床上，尋找血液標志物輔助診斷、評估WMH具有一定的臨床意義。Lp-PLA2屬于磷脂酶超家族中成員之一，主要由成熟的巨噬細胞合成和分泌，其作為炎癥相關因子，已作為缺血性腦卒中血管炎癥的特異性指標［9-10］，但Lp-PLA2 在腦小血管病中的作用未被探討。本研究入選腦小血管病的WMH 亞型，發現WMH 患者血漿Lp-PLA2 水平較健康人高，MoCA 評分較HC組顯著降低，提示高水平Lp-PLA2 可能參與腦白質高信號形成，腦白質高信號與認知功能減退相關。既往有研究［11］表明，腦白質高信號是癡呆的獨立危險因素，與老年人認知功能下降密切相關，與本研究結果一致。

表4 同型半胱氨酸及Lp-PLA2 指標對腦白質高信號伴認知障礙的診斷評估價值分析Tab.4 Analysis of homocysteine and Lp-PLA2 indexes in the diagnosis and evaluation of high signal in white matter with cognitive impairment

圖1 同型半胱氨酸、Lp-PLA2 指標及聯合應用的ROC曲線Fig.1 The indexes of homocysteine，Lp-PLA2 and ROC curve of combined application

最近研究［12-13］表明WMH 與腦小血管病的認知障礙有關，炎癥在腦缺血和癡呆的發病中起著至關重要的作用［14］。然而WMH 發生認知障礙是否與血漿Lp-PLA2 水平有關目前尚不清楚。通過比較腦白質高信號患者CI 組與NCI 組，發現兩組間高血壓史、糖尿病史、吸煙史、空腹血糖、同型半胱氨酸、低密度脂蛋白膽固醇、Lp-PLA2 具有顯著差異，進一步logistic 回歸分析顯示，同型半胱氨酸及Lp-PLA2 為WMH 伴認知障礙的危險因素。有關高同型半胱氨酸血癥與認知障礙的關系在既往研究已得到證實［15］。本研究提示高水平Lp-PLA2可能參與WMH 患者認知障礙的發生發展。DAVIDSON 等［16］對78 例AD、59 例遺忘型輕度認知障礙和66 例認知功能正常的小截面研究，均未發現Lp-PLA2 與認知功能相關，考慮Lp-PLA2 可能主要通過血管炎癥機制影響認知功能，與血管性認知功能損害相關。張錢林等［17］研究表明，血中Lp-PLA2 水平與血管性癡呆患者的認知功能評分存在負相關，其作為缺血性腦卒中并發血管性癡呆的危險因素。Lp-PLA2 所具有的血管炎性機制主要為［18-19］：Lp-PLA2 是一種與不穩定斑塊形成有關的酶，在血液中與低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein，LDL）結合，高表達于具有壞死內核的巨噬細胞內及斑塊的纖維帽中，主要作用是水解氧化的磷脂，產生前炎性因子及斑塊形成產物。既往有研究［20］表明，在LDL水平較低的患者中，Lp-PLA2 與血管事件的相關性最強。本研究顯示，在腦白質高信號患者中，Lp-PLA2 和認知障礙之間的存在較強相關性，而血循環中LDL 水平與認知障礙無關，提示血循環LDL 水平可能不參與WHM 認知障礙的發病機制，Lp-PLA2 可能通過調節血管和神經炎癥機制而不是脂質代謝來影響WHM 患者的認知功能。Lp-PLA2 作為一種新型的心腦血管事件的獨立預測因子，較傳統炎癥指標相比，具有特異性、敏感性高的優勢［22］。本研究的ROC 分析結果也證實了此點，其對腦白質高信號伴認知障礙的診斷評估價值較高，AUC 可達0.751（95%CI：0.611～0.923）。

綜上所述，筆者發現WMH 患者具有較高的血漿Lp-PLA2 水平，較高水平的Lp-PLA2 為WMH 伴認知障礙的危險因素。為以后進一步探討Lp-PLA2 是否可作為預防WMH 患者合并認知障礙的診斷指標提供一定的研究基礎。但由于本研究主要是回顧性研究，患者樣本較小，WMH 只是腦小血管病的其中一個影像學亞型，具有一定的局限性。在后續研究中，筆者將對腦小血管病其他影像學亞型與Lp-PLA2 關系進行分析，為腦小血管病的早期診斷及鑒別診斷提供新的方法和依據。