中性粒細胞/淋巴細胞比值、C-反應(yīng)蛋白/白蛋白及低鈣在重癥顱腦損傷并早期呼吸機相關(guān)性肺炎的價值分析

黃琪惠 張琳

安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科（合肥230000）

重型顱腦損傷（severe traumatic brain injury，sTBI）是ICU 病房較常見的一種急危重癥，近年來，盡管在醫(yī)療和護理方面有廣泛改善，但由于其病情進展兇險，并發(fā)癥多，目前仍是全球性死亡的主要病因。肺部感染是sTBI 患者較常見的并發(fā)癥，其發(fā)生率可高達60.6%［1-2］。早發(fā)型呼吸機相關(guān)性肺炎（early on ventilator-associated pneumonia，EOVAP）是指患者在插管上機后48 h 內(nèi)上呼吸道定植菌大量繁殖并進入下呼吸道而引發(fā)的感染［3］，它是危重機械通氣患者較常見的醫(yī)源性感染。EOVAP 會導致全身炎癥狀態(tài)，長期的神經(jīng)炎癥反應(yīng)可介導腦神經(jīng)變性，引起腦組織繼發(fā)性損傷，進而加重缺血性腦損傷［4-5］。重癥患者并發(fā)EOVAP已經(jīng)被證明不僅增加機械通氣時間，延長ICU 住院時間，增加氣管切開率，而且與不良預后獨立相關(guān)［6］。因而早期預測EOVAP 并及早干預對改善患者預后至關(guān)重要，防治EOVAP 的共識預防比治療更重要。目前診斷EOVAP 的方法較多采用臨床標準和病原學檢測。其中臨床標準相對寬松，診斷明確特異性相對較低，病原學檢測雖特異性較高，但需要定量或半定量的細菌培養(yǎng)檢測，延誤了早期診斷時機。而血液檢測指標簡便、易早期獲得，具有一定的價值來輔助臨床醫(yī)師早期評估病情。近年來研究發(fā)現(xiàn)中性粒細胞與淋巴細胞比值（Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio，NLR）及C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值（C-reactive protein，CRP/albumin ratio，Alb）可作為早期診斷感染或病情加重的相關(guān)指標而在sTBI 患者并發(fā)EOVAP 專題研究中尚未見報道［7-9］。同時研究發(fā)現(xiàn)，鈣離子水平與ICU重癥患者病死率相關(guān)［10-11］，低鈣血癥在感染病情診斷和預后中應(yīng)用甚少，缺乏可靠的參考價值。因此筆者回顧性的分析了血液中NLR，CRP/Alb 及Ca2+水平在sTBI 患者并發(fā)EOVAP 的臨床診斷價值及28 d 預后價值分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象此研究選取安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院自2018年1月至2020年1月入住重癥醫(yī)學科（ICU）并符合標準的112 例sTBI 患者進行回顧性分析。EOVAP 臨床診斷標準［12］：入院后5 d 內(nèi)有創(chuàng)機械通氣48 h 以上的患者，新出現(xiàn)或持續(xù)性或進行性胸部X 線浸潤，加上下列3 種臨床癥候中的2 種或以上即可建立臨床診斷：（1）發(fā)熱，體溫≥38 ℃或較基礎(chǔ)體溫升高1 ℃；（2）周圍血白細胞＞10 × 109/L 或較原先增加25%或＜4 × 109/L；（3）膿性支氣管分泌物，涂片見白細胞＞25 個/LP，鱗狀上皮＜10 個/LP；（4）培養(yǎng)出潛在的呼吸道病原菌。根據(jù)是否并發(fā)肺炎分為EOVAP 組（40 例）、非EOVAP 組（72 例）。所有的檢查和治療均經(jīng)過患者或其家屬的知情同意，同時簽署知情同意書。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準納入標準：（1）經(jīng)頭顱CT或MRI 確診有器質(zhì)性顱腦損傷；（2）全部患者實行機械通氣時間＞2 d；（3）患者入ICU 復蘇后的GCS 評分3 ～8 分；（4）從受傷到入ICU 的間隔時間＜24 h；（5）年齡＞18 歲。 排除標準：（1）缺失的數(shù)據(jù)或缺失的后續(xù)行動導致排除參與者；（2）有過頭部外傷或其他主要疾病如嚴重免疫缺陷疾病、嚴重感染、血液疾病、惡性腫瘤和心臟衰竭病史的患者被排除在外；（3）妊娠期或哺乳期婦女；（4）近期接受抗菌治療的患者。兩組間性別、年齡及基礎(chǔ)疾病等基線水平對比無差異，兩組患者臨床資料見表1。

1.3 研究方法

1.3.1 臨床數(shù)據(jù)資料收集記錄患者在入院24 h內(nèi)就診的臨床資料：其中包含患者年齡、性別、生命體征、格拉斯哥評分（GCS），同時進行外周靜脈血檢測，記錄血常規(guī)、生化、凝血功能等實驗室指標，并計算NLR、CRP/Alb，同時記錄患者28 d 內(nèi)的生亡狀態(tài)。

1.3.2 統(tǒng)計學方法采用SPSS 24.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。所有數(shù)據(jù)均采用Kolmogorov-Smirnov法進行正態(tài)性檢驗，對符合正態(tài)分布的定量資料以（）表示，采用t檢驗進行單因素分析。不符合正態(tài)分布的定量資料以M（P25，P75）表示，計數(shù)資料采用例（%）表示。采用非參數(shù)檢驗進行單因素分析。采用logistic 回歸模型，判斷各指標是否為獨立危險因素，P＜0.05 時表示差異有統(tǒng)計學意義。各指標對sTBI 患者合并EOVAP 的診斷價值采用受試者工作特征曲線（ROC）及曲線下面積（AUC）評估分析。以28 d 患者生存時間為截點，對可能影響患者預后的炎性指標進行單變量和多變量分析，采用Cox 回歸評估各指標對生存預后的影響。

2 結(jié)果

2.1 兩組間一般資料的比較共納入符合標準的112 例患者中，男75 例，女37 例。年齡平均（62.74±13.66）歲，GCS評分為3 ～8分，平均（5.51±1.45）分。最常見的致傷原因是機動車碰撞傷（57.1%，64/112）。112例sTBI患者中，有40例（35.7%）診斷為EOVAP。最常見的細菌菌株為金黃色葡萄球菌（22%）、鮑曼不動桿菌（20%）和肺炎克雷伯桿菌（20%）。入院時兩組間性別、年齡、氧飽和度、血小板計數(shù)（PLT）、血紅蛋白（HB）、血肌酐、凝血指標包括纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、D-二聚體等以及入院時CRP 相比，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。EOVAP 組白細胞（WBC）、中性粒細胞（N）、NLR 及CRP/Alb 水平高于非EOVAP 組，其中Alb、GCS 評分及Ca2+水平低于非EOVAP 組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 EOVAP 組和非EOVAP 組臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical information between EOVAP group and non-EOVAP group ±s

表1 EOVAP 組和非EOVAP 組臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical information between EOVAP group and non-EOVAP group ±s

臨床資料性別（男/女，例）年齡（歲）體溫（℃）高血壓［例（%）］腦梗塞［例（%）］顱內(nèi)動脈瘤［例（%）］冠心病［例（%）］脈率（次/min）心率（次/min）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）氧飽和度（%）WBC（×109/L）N（×109/L）L（109/L）PLT（109/L）HB（g/L）Alb（g/L）鈣離子Ca2+（mmol/L）肌酐（μmol/L）CRP（mg/L）PT（s）APTT（s）D-二聚體（μg/mL）纖維蛋白原（g/L）GCS 評分（分）NLR CRP/Alb EOVAP 組27/13 65.25±14.13 36.76±0.59 10（25）8（20）1（2.5）4（10）19.20±4.22 91.65±16.69 148.90±34.67 89.00±22.64 95.52±3.38 16.78±9.37 14.11±8.32 1.31±1.22 190.00±97.05 113.60±31.03 27.44±9.18 1.61±0.47 117.24±111.64 36.34±17.19 12.37±2.74 30.06±4.67 6.63±6.83 2.91±1.26 4.73±1.30 13.11±6.63 1.38±0.56非EOVAP 組48/24 61.35±13.29 36.52±0.78 14（19.4）10（13.9）2（2.7）6（8.3）19.44±3.56 85.81±16.72 159.39±28.98 91.57±16.68 95.60±2.66 13.21±4.57 10.86±3.85 1.64±1.05 177.05±73.28 122.59±24.18 39.21±10.90 2.24±0.37 89.78±91.83 29.57±19.19 12.36±1.81 28.08±5.68 5.44±5.13 2.78±0.80 5.94±1.35 7.81±3.06 0.77±0.46 t/χ2值0.18 1.46 1.69 0.467 0.706 0.008 0.087 1.77 0.33 1.71 0.69 0.15 2.71 2.82 1.49 0.80 1.70 5.78 7.85 1.40 1.85 0.09 1.86 1.04 0.64 4.64 5.79 6.23 P 值0.860 0.148 0.094 0.494 0.401 0.931 0.768 0.745 0.079 0.090 0.494 0.885 0.008 0.006 0.138 0.428 0.092＜0.001＜0.001 0.164 0.067 0.993 0.063 0.299 0.525＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 sTBI 并發(fā)EOVAP 的多因素logistic 回歸分析表明入院24 h 內(nèi)外周血NLR、Alb、CRP/Alb、Ca2+對sTBI 并發(fā)EOVAP 感染患者的診斷價值均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。NLR、CRP/Alb 的顯著升高，Alb 及Ca2+水平不同程度的降低均是sTBI 患者發(fā)生EOVAP 的獨立危險因素。且血清NLR 及CRP/Alb的AUC分別為0.814（95%CI：0.73 ～0.895，P＜0.001）和0.798（95%CI：0.716 ～0.879，P＜0.001），明顯優(yōu)于Alb 和Ca2+AUC 為0.197（95%CI：0.114 ～0.279，P＜0.001）和0.147（95%CI：0.066 ～0.229，P＜0.001）的診斷價值。見表2、圖1。

2.3 單因素分析將可能影響sTBI患者并發(fā)EOVAP感染的預后血清學指標進行單因素分析，將差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）的單因素結(jié)果納入COX比例風險模型進行多因素分析，以28 d 為時間截點，結(jié)果表明NLR、CRP/Alb 是影響患者28 d 生存率的危險因素，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），EOVAP 組28 d 生存率曲線低于非EOVAP 組。見表3、圖2。

3 討論

由于sTBI 的原發(fā)性損傷主要涉及急性物理損傷和壞死性細胞死亡，大都是不可逆性損傷，因而治療方案集中于穩(wěn)定損傷部位并防止其繼發(fā)性損傷。繼發(fā)性傷害是由一系列風險因素引起的，并逐步發(fā)展，進而可能累及損傷部位以外的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的繼發(fā)性喪失。持續(xù)的炎癥反應(yīng)是誘發(fā)繼發(fā)性損傷的重要因素之一［13］。炎癥反應(yīng)貫穿了神經(jīng)創(chuàng)傷的發(fā)生發(fā)展以及并發(fā)癥過程，促炎系統(tǒng)和抗炎系統(tǒng)之間的不平衡很大程度上會影響患者的預后［5，14］。在腦損傷早期，原發(fā)性腦損傷部位釋放的危險相關(guān)分子通過慢性免疫及神經(jīng)炎癥反應(yīng)正反饋誘發(fā)繼發(fā)性的腦損傷，可導致系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），其特征表現(xiàn)為各免疫因子、炎性細胞的釋放和CRP的升高［15］。在ICU 入院時CRP 濃度與患者器官衰竭和死亡風險的增加密切相關(guān)，并且持續(xù)性全身性發(fā)炎反應(yīng)是患者院內(nèi)感染的預測指標［16］。CRP 是基于血清的廣泛炎性反應(yīng)標志物，CRP 增高表明機體易感染狀態(tài)，抵抗力低下，常伴有Alb 的合成減低。持續(xù)的全身炎癥反應(yīng)與低白蛋白血癥相關(guān)，營養(yǎng)不良狀況往往對患者感染預后產(chǎn)生負影響。CRP/Alb 被定義為一種新的反應(yīng)機體平衡狀態(tài)的綜合性炎癥預測指標，近期相關(guān)研究表明CRP/Alb 在膿毒癥休克嚴重程度中具有良好的預后價值，也是重癥患者及癌癥預后的重要炎性標志物［8，17-18］。NLR 是目前臨床醫(yī)師廣泛注重代表炎癥狀態(tài)的標志物，不僅是在敗血癥感染中也是在各種感染狀態(tài)中均高于傳統(tǒng)的感染指標［19-20］。已被證明NLR 及其峰值的變化是sTBI 患者良好敏感性預后的指標［21-22］。本研究結(jié)果顯示EOVAP 組患者入院后24 h 內(nèi)WBC、N，NLR、CRP/Alb 明顯高于非EOVAP 組，Alb 與血清Ca2+水平均有不同程度降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組間GCS 評分比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），sTBI 患者GCS 評分越低，越易發(fā)生EOVAP。研究報道［23］NLR 與預測sTBI 患者預后GCS 評分的性能是相似的，相關(guān)分析顯示GCS評分和NLR之間顯著相關(guān)。在sTBI 患者并發(fā)EOVAP 中，目前還需進一步探討GCS 評分及其界限值的臨床意義。二元logistic 回歸分析顯示NLR、CRP/Alb、Alb 及Ca2+水平均是sTBI 患者并發(fā)EOVAP 的獨立危險因素。同時繪制ROC 曲線分析，結(jié)果顯示NLR 預測sTBI 患者并發(fā)EOVAP 的AUC 為0.814 和0.798，其預測價值高于單獨測定的Alb，其AUC 為0.197。多因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示NLR 對sTBI 并發(fā)EOVAP 患者的預后的HR為1.126（95%CI：1.072 ～1.181，P＜0.001）。CRP/Alb 對sTBI 并發(fā)EOVAP 患者的預后的HR為2.652（95%CI：1.203 ～5.846，P= 0.016），而Alb 與Ca2+則無影響，表明在NLR 及CRP/Alb 是sTBI 患者并發(fā)EOVAP 較優(yōu)的預后指標。

表2 各指標logistic 回歸模型分析Tab.2 Logistic Regression model analysis of each indicator

圖1 NLR，CRP/Alb，Alb 及血Ca2+水平預測EOVAP 的ROC曲線分析Fig.1 The ROC curve analysis of NLR，CRP/Alb and serum Ca2+level in diagnosis on the incidence of EOVAP

圖2 兩組間28 d 生存率的比較Fig.2 Comparison of 28-day survival rates between the two groups

表3 sTBI 患者并發(fā)EOVAP 預后影響因素的單因素和多因素COX 回歸分析Tab.3 Univariate and multivariate COX regression analysis of prognostic factors of sTBI patients with EOVAP

低鈣血癥在危重癥患者中非常常見，低鈣血癥的定義是指血清Ca2+水平≤2.2 mmol/L。我們的研究發(fā)現(xiàn)EOVAP 組患者入院后24 h 內(nèi)Ca2+明顯低于非EOVAP 組，多因素logistic 回歸分析Ca2+是影響sTBI 患者并發(fā)EOVAP 的危險因素。在重癥感染時，大量炎性細胞因子的釋放可導致鈣轉(zhuǎn)運蛋白的異常、鈣泵及細胞膜通透性的改變，導致機體內(nèi)環(huán)境、電解質(zhì)紊亂及神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)功能障礙，Ca2+水平異常可引起機體神經(jīng)傳導、激素分泌、肌肉收縮等多種細胞內(nèi)生理功能問題［24-25］。sTBI患者繼發(fā)肺炎可大量丟失血漿蛋白（尤其是白蛋白），加上患者攝取、合成均減少，血清白蛋白濃度與Ca2+濃度有高度正相關(guān)性，使得患者蛋白結(jié)合鈣與離子鈣均降低。同時低鈣血癥能促進細菌生長，加重呼吸道感染率［26-27］。先前研究發(fā)現(xiàn)危重癥患者的Ca2+水平低于2.0 mmol/L 預示有較差的臨床結(jié)局［11，28］。在預后分析中，多因素Cox 回歸顯示兩組間Ca2+比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。考慮在治療過程中低鈣血癥的影響因素較少，較肺部感染更易糾正，因而對預后影響不大。因而在病程早期嚴密監(jiān)測并及早糾正低鈣血癥，可避免誘發(fā)感染的發(fā)生。

綜上所述，NLR、CRP/Alb 以及低鈣血癥在sTBI 患者早期預測EOVAP 的發(fā)生有較高的臨床診斷價值，同時NLR 與CRP/Alb 與短期病情預后密切相關(guān)。此炎性指標檢測方便，值得臨床廣泛應(yīng)用，為臨床醫(yī)師更及時避免感染發(fā)生提供依據(jù)。而此項研究樣本量相對偏小，對患者長期預后尚未評估，仍需要多樣本前瞻性進一步驗證。