單胎稽留流產628例危險因素分析

銀萍 徐福霞 周琳 汪陶榮 陳曉宇

1安徽省第二人民醫院婦科（合肥230041）；2安徽醫科大學形態實驗中心，生殖健康與遺傳安徽省重點實驗室（合肥230032）

稽留流產是胚胎在妊娠12～20 周內停育并死亡，且停育胚胎滯留于孕婦宮腔，不能及時自然娩出［1］。統計顯示［2］，約有2%的單胎妊娠孕婦發生稽留流產。胚胎死亡后殘留在母體，會引起機體凝血功能紊亂等危害［3］。引起胚胎停育的因素眾多，孕婦感染、遺傳性疾病、基因突變、免疫失衡、內分泌失調、滋養細胞異常凋亡、絨毛染色體異常等是常見因素［4-5］。但目前仍有近一半的稽留流產致病因素不明［6］。隨著國家二孩政策的提出，大齡婦女生育比例升高，出現稽留流產也隨之上升，且早期孕婦稽留流產癥狀不明顯，臨床治療主要是通過藥物和創傷較大的清宮術，易引發感染，故積極發現病因并進行有效預防尤為重要［7］。本研究通過分析安徽省第二人民醫院經彩超初診稽留流產患者628 例和妊娠10～20 周非意愿正常妊娠569 例的病例資料，全面分析目前臨床上常見的稽留流產危險因素，旨在預防和獲取較好的再次正常妊娠結局。

1 資料與方法

1.1 一般資料稽留流產確診按照患者病史和超聲檢查，病例組為2015年1月至2018年12月就診于安徽省第二人民醫院婦科孕10 ～20 周的628 例單胎稽留流產患者；569 例對照組為同期孕10 ～20 周正常單胎妊娠，孕婦自愿要求人工終止妊娠。本次研究選取2015年至2018年4年的稽留流產病例，為了控制不同年份醫院診療水平以及患者來源等混雜因素的影響，對照組例數參照病例組，按不同年份進行頻數匹配。2015-2018年病例組例數分別為75、138、183、232，對照組按此比例確定例數，共選取對照組569 例。確保兩組孕婦在臨床和人口學就診資料完整，兩組孕婦均無嚴重心、肝、腎并發癥。稽留流產納入標準：（1）患者無早孕反應和子宮增大，B 超示胚胎停育，無米非司酮或米索等藥物臨床禁忌；排除標準：患者合并子宮肌瘤或子宮畸形，婦科炎癥等。孕婦和家屬均知情同意并簽署協議。

1.2 研究方法首先通過查閱有關稽留流產方面文獻，篩選可疑指標。收集并回顧性分析孕婦基本人口學資料和相關可疑指標，包括年齡（歲）、體質量指數（body mass index，BMI）、文化程度（高中以下、高中-大專、本科及以上），以及生活習慣（有無吸煙、飲酒、孕期服藥）、工作環境（室內、室外）、懷孕次數、產次、并發癥（有無乙肝病毒攜帶、甲狀腺功能異常、貧血）、宮腔操作史（有無人流清宮術、剖宮產手術等）、感染（有無白細胞升高）、實驗室檢查指標（血常規、微量元素和性激素水平）、妊娠合并癥（子宮肌瘤、≥5 cm 的卵巢腫塊等）等因素。

1.3 統計學方法采用SPSS 22.0 軟件進行統計分析，定性資料采用頻率（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗；對單因素分析有意義的因素建立多因素logistic 回歸模型，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 單因素分析結果回顧性分析比較對照組和病例組產婦人口學因素（表1）。文化程度、生活環境、卵巢腫物等因素，對照組和病例組差異無統計學意義（P＞0.05）；年齡、BMI、工作環境、生活習慣（吸煙、飲酒、服藥）、懷孕次數、生育次數、宮腔操作史、乙肝病毒攜帶者、甲狀腺功能異常、子宮肌瘤、貧血、白細胞升高、微量元素（低鈣、低鐵、低鋅）、性激素水平（低雌激素、低孕酮）等因素差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 Logistic 回歸分析稽留流產單因素統計學結果在上述臨床兩組產婦人口學統計學結果的基礎上，對上述χ2檢驗存在顯著性的環境、孕期不良生活習慣、懷孕次數等因素進行單因素logistic 回歸分析（表2）。結果發現，與對照組比較，稽留流產產婦的不良生活習慣、懷孕次數、生育次數、宮腔內操作史、并發癥因素（乙肝病毒攜帶者、甲狀腺功能異常、子宮肌瘤、貧血等）、微量元素（鈣、鐵、鋅）缺乏、低性激素水平和孕期感染（血液白細胞升高）等因素發生率均有統計學差異（均P＜0.05）。

表1 人口學資料各因素統計學分析Tab.1 Statistical analysis of various factors of demographic data 例（%）

2.3 多因素logistic 回歸分析將單因素分析中差異有統計學意義的指標納入logistic 回歸模型（表3）。按照獨立危險因素中概率的優勢比（odds ratio，OR）值，結果發現，本研究有獨立因素與產婦的稽留流產呈正相關：BMI、室外工作環境、不良生活習慣、生育次數≥2 次、懷孕次數≥3 次、甲狀腺功能異常、乙肝病毒攜帶者、貧血、子宮肌瘤和白細胞升高；微量元素和性激素2 個獨立因素與產婦的稽留流產呈負相關。

表2 兩組產婦資料單因素Logistic 回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of maternal data in the two groups

3 討論

稽留流產多發生在孕早期，目前，“二孩”政策的實施、女性學習、生活方式和社會環境的改變，婦女的生育年齡整體延期，稽留流產的發病率呈升高現象［8］。稽留流產在＞35 歲孕婦年齡組呈升高趨勢，可能與高齡孕婦胚胎染色體異常有關，胚胎染色體異常多表現為卵細胞減數分裂重組錯誤、紡錘體聚合檢驗點蛋白和cohesion 蛋白缺陷、減少引起卵細胞非整倍體率的明顯上升，而染色體的非整倍體是導致人類胚胎著床率重要因素，非整倍體率的上升可引起人類胚胎著床率的降低，從而造成稽留流產的發生。同時，可能與高齡孕婦卵巢功能降低，產生成熟卵泡和分泌性激素水平降低以及子宮內膜增厚能力下降有關。BMI較高的患者稽留流產發生的概率也較高，肥胖可能通過影響女性激素水平，進而影響胎兒的發育。

不良的室外環境，如噪聲、環境污染、高溫、放射線等均可能會導致胚胎發育障礙。在長期嘈雜噪聲、輻射、高溫下工作，極易引起孕婦應激反應，導致糖皮質激素（GC）升高與白細胞介素-12（IL-12）水平降低，研究表明，高GC 和低IL-12 長期相互作用與孕婦稽留流產發生有關。吸煙、酗酒、孕期亂服藥等個人不良生活習慣與環境因素相互影響，研究表明，孕期從事室外職業，易接觸較多的室外污染物，如交通警察、出租車或公共汽車駕駛員、廚師等職業的孕婦易出現稽留流產［9］。這些職業的孕婦在懷孕早期參加工作時，被動吸煙的幾率高、時間長。研究表明，煙霧中某些物質可能引起胚胎細胞滋養層與基底膜內微絨毛病理學變化，導致胎盤血管的減少和毛細血管的受壓，引起胎盤鈣化，增加稽留流產的風險。環境雌激素樣內分泌干擾物，如日常生活中使用的塑料制品，內中雙酚A 等環境雌激素樣物質，可導致胚胎發育停止，而且這些影響往往是長期的，前期研究證實，其對子代生殖細胞均有影響［10］。過多接觸電離輻射、二氧化硫等環境污染物可損害子宮粘膜上皮，引起胎盤滋養細胞功能障礙，影響胚胎發育的營養供應，引起孕婦稽留流產［11-12］。故稽留流產與環境因素關系密切，其相關機制的研究仍有待發現。

懷孕次數≥3 次、生育次數≥2 次、有宮腔操作史的孕婦，稽留流產的概率明顯上升，反復的宮腔操作，子宮內膜生長異常，容易導致胚胎種植和發育異常，故建議有生育要求者勿輕易選擇流產，以防子宮內膜損傷，引起稽留流產。長期宮腔操作和流產的女性易誘發生殖道解脲支原體（UU）和沙眼衣原體（CT）病原菌的感染，UU、CT 的過度增殖，可導致母體的免疫系統的破壞，從而干擾母體免疫系統對胚胎正常發育的調節，引起流產率的增加。白細胞升高是稽留流產的重要影響因素，白細胞升高往往提示孕婦有感染可能；究其原因，藥物和有創的清宮術等，病原體經陰道逆行傳播至宮腔，毒素侵及子宮內膜、輸卵管等，使胎盤結構損傷，影響胎盤血供，導致胚胎停育［13］。故生育期女性應盡可能的減少子宮內膜損傷，慎重選擇人工流產。本研究分析結果表明，有乙肝病毒攜帶、甲狀腺功能異常、子宮肌瘤、貧血等疾病的孕婦稽留流產可能增加。懷孕期間，婦女的身體基本狀況、營養水平對胎兒的穩定性有較大影響。

表3 兩組產婦多因素Logistic 回歸分析統計學資料Tab.3 Multivariatelogistic regression analysis of maternal data in the two groups

此外，微量元素缺乏與稽留流產有一定的關聯，鈣參與細胞有絲分裂，胚胎停育的孕婦血清鈣離子濃度明顯降低［14］；鋅是機體多種酶和蛋白質的合成的重要物質，缺鋅孕婦的胚胎停育概率明顯增加［15］。在胚胎發育中，若孕婦分泌的雌激素不足，會降低了孕激素對子宮內膜增生和分泌作用，孕婦子宮內膜發育受限，影響胚胎著床，限制胚胎生長發育，甚至出現停育［14］。故建議孕婦在卵泡期補充適量雌激素，從而增加子宮內膜貯備能力，更有利于胚胎著床和發育。

總之，引起稽留流產的原因很多，防治生殖道感染、遠離高輻射環境、補充足量的微量元素和保持合理的性激素水平，對胚胎發育和維持妊娠至關重要。臨床醫師應普及孕前保健知識，女性在23～30 歲最佳生育年齡懷孕分娩，保持良好的生活習慣，采取安全有效的避孕措施，加強孕前檢查，珍惜受孕機會，降低隨意人流或宮腔操作，可有效預防發生稽留流產。與自然流產相比較，稽留流產危害性大，潛在的危險因素多，而其發生相關機制的研究目前仍然較少，更深入的流行病學調查可實現對該病有針對性地預防和治療。