肥厚型心肌病患者的心肺功能評估和相關因素研究

胡小瑩，喬樹賓，孫興國，胡奉環，楊偉憲，賈玉和，袁建松，高曉津，羅曉亮，劉方，翟文軒，楊潔，張也

肥厚型心肌病(HCM)是最常見的一種遺傳性心臟病，中國HCM患病率為80/10萬，粗略估算中國成人HCM患者超過100萬[1]。HCM患者可無癥狀或癥狀輕微，但多數HCM患者存在勞力性呼吸困難等心功能不全癥狀，部分患者可出現胸痛、心悸、暈厥，甚至猝死[2]。在Tufts-HCM隊列中，有50%的HCM患者NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級[3]。

目前臨床工作中評估HCM患者心功能的指標主要包括NYHA心功能分級和N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）。NYHA心功能分級易于獲得，但多為患者主觀感受，界限模糊且變異性大，多用來初步評估患者心功能情況。NT-proBNP是B型利鈉肽（BNP）的前體，是評估心力衰竭程度的常用指標，但其受循環負荷變化、腎功能不全等情況的影響，檢測結果波動較大。

心肺運動試驗（CPET）是基于外呼吸與細胞呼吸正常耦聯原理，在運動狀態下綜合性評估患者心臟、肺部以及骨骼肌功能的無創檢查方法[4]。峰值攝氧量（peak VO2）是CPET的核心指標，指人體在極量運動時最大攝氧能力，也代表人體供氧能力的極限水平。國外研究發現，peak VO2可用于HCM的鑒別診斷、心肺功能評估監測及預后判斷[5]。Sharma等[6]的研究顯示，peak VO2＞50 ml/（min·kg）可鑒別運動員心臟肥厚和HCM患者。Coats等[7]的研究發現，peak VO2是HCM患者死亡或心臟移植的獨立危險因素,peak VO2每下降1 ml/（min·kg），死亡或心臟移植的風險升高21%(11%～26%)。但在我國的臨床實踐中，CPET多用于評估心臟移植[8]的指征及肺動脈高壓[9-10]、心力衰竭[11]、冠心病[12]等心血管疾病的病情及預后，目前尚未廣泛用于HCM患者的臨床診治。本研究旨在利用CPET、NYHA心功能分級及NT-proBNP評估HCM患者的心肺運動功能情況，分析peak VO2與NYHA心功能分級及NT-proBNP的相關性，并探究peak VO2減低的相關因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

連續入選2018年4月至2019年8月期間在中國醫學科學院阜外醫院功能檢測中心行CPET的HCM患者129例為HCM組。入選標準：（1）符合2017年《中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南》[1]制定的HCM診斷標準，即二維超聲心動圖測量的室間隔或左心室室壁厚度≥15 mm，或者有明確家族史者左心室室壁厚度≥13 mm，但需排除負荷增加如高血壓、主動脈瓣狹窄和先天性主動脈瓣下隔膜等引起的左心室室壁增厚者。（2）年齡18～70歲。排除標準：NYHA心功能Ⅳ級；靜息血壓≥180/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），藥物控制不佳；合并急性心肌梗死者；任何不能耐受運動的情況；已行外科左心室流出道疏通術或室間隔酒精消融術的患者。另選擇113例與HCM組性別、年齡、體重匹配及無基礎心肺疾病的健康體檢者作為正常對照組。

1.2 患者的臨床資料收集

一般情況：包括性別、年齡、體重指數（BMI）、NYHA心功能分級、既往史、個人史及家族史（包括合并冠心病、冠狀動脈肌橋、高血壓病、2型糖尿病病史、吸煙、HCM家族史、猝死家族史）以及NT-proBNP。

心電圖及24 h動態心電圖（Holter）相關指標:包括靜息心電圖前壁導聯ST段壓低≥0.1 mV、前壁導聯T波倒置、左心室高電壓、頻發室性早搏（24 h≥1 000次）、短陣室性心動過速、心房顫動/心房撲動。

超聲心動圖檢查指標：靜息時側臥位行二維超聲、M型超聲及多普勒超聲測量左心房前后徑、左心室舒張末期內徑、左心室射血分數、最大左心室室壁厚度、左心室后壁厚度、二尖瓣收縮期前向運動現象、二尖瓣反流情況（分為無、輕度及中、重度）、左心室流出道峰值壓差（LVOTG）、肺動脈收縮壓；靜息LVOTG ≥30 mmHg確定為肥厚型梗阻性心肌病,靜息時LVOTG＜30 mmHg，行運動激發試驗，若激發后LVOTG ≥30 mmHg確定為隱匿性肥厚型梗阻性心肌病。靜息時肺動脈收縮壓≥30 mmHg定義為肺動脈高壓。

1.3 心肺運動試驗檢查

HCM組及正常對照組均簽署知情同意書后行CPET檢查。在醫生的全程監督下，應用Quark PFT4 ergo心肺運動系統（COSMED公司，意大利）進行標準遞增功率的癥狀限制性踏車運動試驗，過程包括3 min靜息，3 min無負荷、60 r/min速度踏車熱身，繼之速度不變、以10～15 W/min遞增負荷功率直至最大運動耐力，之后進入恢復期觀察5 min以上[5]。全程監護并記錄患者的心率、袖帶血壓、心電監測及血氧飽和度，記錄每次呼吸的通氣量、攝氧量及二氧化碳排出量等指標，計算得出分鐘通氣量、攝氧量、二氧化碳排出量和其他運動指標，逐秒切割，每隔10 s取平均值[13]。通過計算峰值運動時最大連續30 s的平均攝氧量得出peak VO2。運動試驗結束后計算出無氧域、二氧化碳通氣當量（VE/VCO2）斜率、氧脈搏等指標。

出現下列任意一種情況則終止CPET：患者出現胸痛、呼吸困難、頭暈、心悸、下肢疼痛、站立不穩或感到疲勞要求終止；出現室性心動過速、多源性室性早搏、二度Ⅱ型以上房室阻滯或竇性停搏等嚴重心律失常。

1.4 統計學方法

應用SPSS 23.0軟件進行統計分析。正態分布連續變量用均值±標準差表示，比較采用方差分析，偏態分布的連續變量用中位數（P25，P75）表示，比較采用非參數檢驗；分類變量用例數（百分比）表示，比較采用卡方檢驗。對正態分布的連續變量應用Pearson相關分析，對非正態分布的連續變量及分類等級資料做Spearman相關分析。應用線性多元回歸分析對連續變量進行多元回歸分析，將單因素分析中有統計學意義的指標納入多元回歸方程。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HCM組129例患者的一般情況及各項檢查結果（表1）

HCM組患者平均年齡（47.1±12.5）歲，男性占73.6%。NYHA心功能Ⅰ級者占31.8%，Ⅱ級者占55.8%，Ⅲ級者占12.4%；NT-proBNP呈偏態分布，中位數為647.4（287.8，1 401.0）pg/ml；最大左心室室壁厚度為（22.4±5.1）mm。

表1 HCM組患者一般情況及各項檢查結果[例(%)]

2.2 HCM組與正常對照組的一般情況及CPET指標比較（表2）

兩組受試者均完成了CPET檢查，無惡性心律失常、暈厥、猝死等嚴重不良事件發生。兩組的性別、年齡、體重、靜息收縮壓及舒張壓差異均無統計學意義（P均＞0.05）。HCM組的peak VO2、無氧閾及氧脈搏均較正常對照組減低（P均＜0.05），而HCM組的VE/VCO2斜率較正常對照組升高（P均＜0.05）。HCM組的峰值收縮壓、峰值舒張壓以及靜息心率、峰值心率均較正常對照組降低（P均＜0.05）。

表2 HCM組與正常對照組的一般情況及CPET指標（）

表2 HCM組與正常對照組的一般情況及CPET指標（）

注：HCM：肥厚型心肌病；CPET：心肺運動試驗。1 mmHg=0.133 kPa

2.3 HCM組NYHA心功能Ⅰ級者與正常對照組的一般情況及CPET指標比較（表3）

為進一步分析NYHA心功能Ⅰ級HCM患者的心肺功能情況，本研究將HCM組41例NYHA心功能Ⅰ級者與正常對照組進行比較。結果顯示，與正常對照組相比，NYHA心功能Ⅰ級HCM患者的年齡、體重、靜息和峰值收縮壓及舒張壓、靜息心率以及VE/VCO2斜率差異均無統計學意義（P均＞0.05）。但心功能Ⅰ級HCM患者的peak VO2斜率、無氧閾及氧脈搏以及峰值心率均較正常對照組減低（P均＜0.05）。

表3 HCM組NYHA心功能I級者與正常對照組的一般情況及CPET指標比較（）

表3 HCM組NYHA心功能I級者與正常對照組的一般情況及CPET指標比較（）

注：HCM：肥厚型心肌病；CPET：心肺運動試驗。1 mmHg=0.133 kPa

2.4 HCM患者peak VO2與NYHA心功能分級的相關性分析（圖1）

HCM組中NYHA心功能分級Ⅰ級、Ⅱ級及Ⅲ級的peak VO2分別為（20.9±4.1）ml/（min·kg）、（20.9±4.1）ml/（min·kg）及（17.2±3.2）ml/（min·kg），peak VO2與NYHA心功能分級的相關性有統計學意義（R=-0.310，P=0.004）。

2.5 HCM患者peak VO2與NT-proBNP水平的相關性（圖2）

將NT-proBNP水平按四分位數分成4個亞組，NT-proBNP＜287.8 pg/ml、287.8～647.3 pg/ml、647.4～1 401.0 pg/ml、≥1 401.1 pg/ml者peak VO2分別為（20.5±3.8）ml/（min·kg）、（19.9±3.9）ml/（min·kg）、（19.3±3.7）ml/（min·kg）及（17.3±5.1）ml/（min·kg），peak VO2與不同NT-proBNP水平間的相關性有統計學意義（R=-0.297，P=0.015）。

圖1 肥厚型心肌病患者峰值攝氧量與NYHA心功能分級的相關性

圖2 肥厚型心肌病患者峰值攝氧量與NT-proBNP水平的相關性

2.6 HCM患者peak VO2的相關因素分析

單因素分析顯示，HCM患者的peak VO2實際值與年齡、女性、合并冠心病、合并心房顫動/心房撲動、左心室高電壓、左心房前后徑、最大左心室室壁厚度、左心室后壁厚度、合并肺動脈高壓的相關性有統計學意義（P均＜0.05）。而peak VO2實際值與HCM梗阻類型無顯著相關性（P=0.213）。

線性多元回歸分析顯示（表4），年齡、女性、左心室高電壓、最大左心室室壁厚度及合并肺動脈高壓是peak VO2的獨立相關因素。

表4 峰值攝氧量實際值的獨立相關因素

3 討論

HCM是最常見的遺傳性心臟病，多數患者會出現不同程度的心功能減低。本研究通過CPET、NYHA心功能分級及NT-proBNP評估HCM患者的心肺功能，并分析了CPET核心指標峰值攝氧量的相關因素。與正常對照組相比，HCM組的有氧代謝指標如peak VO2、無氧閾及氧脈搏均較正常對照組顯著減低，而HCM組的通氣指標VE/VCO2斜率較正常對照組顯著升高。HCM組的峰值收縮壓、峰值舒張壓以及靜息心率、峰值心率均較正常對照組顯著降低。值得注意的是，即使是平時日常運動不受限的NYHA心功能I級HCM患者，其peak VO2、無氧閾及氧脈搏以及峰值心率也均較正常對照組顯著減低，但VE/VCO2斜率及峰值血壓與正常對照組比較差異無統計學意義。Peak VO2為心輸出量與動靜脈氧含量差的乘積，既往研究顯示HCM的peak VO2下降與左心室舒張功能不全所致的每搏輸出量下降有關[14]。本研究結果提示，在HCM早期無明顯臨床癥狀階段就已經開始出現每搏輸出量下降及心臟變時性異常，而隨著病情發展，后期逐漸出現峰值血壓下降及VE/VCO2斜率升高。VE/VCO2斜率升高在心力衰竭患者中常見，其發生機制可能與心輸出量下降及肺血管床微血管功能不全導致的通氣死腔增加及肺通氣灌注不匹配有關[15-16]。

本研究入組的HCM患者NT-proBNP呈典型偏態分布，由于NT-proBNP的平均值標準差很大，因此實際NT-proBNP測量值并不能精準地反映HCM患者的心功能情況。Peak VO2是CPET的核心指標，指人體在極量運動時最大攝氧能力，反映了人體最大的有氧代謝能力和運動耐力，是評估心肺功能最重要的指標。本研究中，HCM患者的peak VO2為（19.2±4.3）ml/（min·kg），呈正態分布，平均值標準差小，并且peak VO2與NYHA心功能分級（P=0.004）及NT-proBNP（P=0.015）的相關性均有統計學意義，顯示出HCM患者的peak VO2與傳統心功能指標有良好的一致性，且可以更客觀、準確地反映HCM患者的心肺功能情況。

HCM患者運動功能減低的原因尚不完全明確。既往研究顯示HCM患者運動功能減低的病理生理機制可能包括左心室舒張功能減低、左心室流出道梗阻、心臟變時性機能異常以及周圍肌肉功能變化[17]等。本研究也對HCM組患者peak VO2減低原因進行了探索。經單因素分析及線性多元回歸分析，peak VO2的獨立相關因素有年齡、女性、最大左心室室壁厚度、肺動脈高壓、左心室高電壓。Peak VO2本身就與年齡及性別相關，隨著年齡增長而逐漸降低，而女性的peak VO2也較男性低，約為男性的77%。本研究發現，HCM患者的心肺運動功能減低主要與最大左心室室壁厚度呈獨立負相關，提示HCM患者最大左心室室壁厚度越厚，心肺運動能力越低。左心室肥厚是HCM的核心形態學表現，左心室肥厚導致心肺功能減低可能與心肌微循環缺血及左心室舒張功能受限有關。心肌肥厚使毛細血管密度相對減少，加之微小動脈中膜增厚、血管內皮功能紊亂，造成心肌微循環缺血，進而導致心肌能量供應不足，左心室主動舒張功能減低[18]。另外，合并肺動脈高壓的HCM患者的peak VO2顯著低于不合并肺動脈高壓者。HCM患者合并肺動脈高壓與長期左心室舒張功能不全、二尖瓣反流等導致左心房、肺靜脈壓力升高有關，合并肺動脈高壓者的HCM患者病情重、預后不良[19]。本研究還發現，心電圖表現為左心室高電壓者心肺運動功能顯著優于無左心室高電壓者，這在既往研究中均未提及。既往研究顯示，左心室電壓與左心室心肌纖維化及左心室質量相關[20]。Konno等[20]的研究還發現，HCM患者的左心室電壓與左心室射血分數呈正相關。但左心室高電壓與心肺運動功能間的相互關系及具體機制還需進一步研究。

綜上所述，CPET可客觀、準確地評估HCM患者的心肺運動功能。性別、年齡、最大左心室室壁厚度、左心室高電壓及肺動脈高壓是HCM患者peak VO2的獨立相關因素。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突