基于日志文件分析PerFRACTION系統(tǒng)的敏感度和特異度

閆慧芳，劉洪源，楊志勇，李勤，韓軍，聶鑫，梁志文，張盛

1.鄭州大學第二附屬醫(yī)院腫瘤放療科，河南鄭州450000；2.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心，湖北武漢430022

前言

質(zhì)量保證（Quality Assurance,QA）和質(zhì)量控制（Quality Control,QC）是保證放射治療安全的重要措施［1-3］。隨著放射治療技術(shù)的發(fā)展，旋轉(zhuǎn)容積調(diào)強放療（Volumetric Modulated Arc Therapy,VMAT）技術(shù)逐漸成為主流［4-5］。因為VMAT在滿足臨床劑量學要求的前提下，大大地減少了機器跳數(shù)和治療時間。但是VMAT 計劃的復雜性和執(zhí)行不確定性也給病人的QA帶來更大的挑戰(zhàn)。目前病人的QA主要是進行一維、二維和三維劑量驗證。一維劑量驗證設備主要是電離室、熱釋光劑量劑等；二維劑量驗證設備主要是膠片［6］、MapCHECK［7］和MatrixX［8］；三維劑量驗證設備主要是ArcCHECK 模體［9］和PerFRACTION系統(tǒng)［10］。電離室進行單點劑量的測量，無法提供測量點之外的劑量信息。膠片用于測量單個平面的劑量，無法實現(xiàn)三維劑量的驗證。ArcCHECK 模體作為目前QA 的常規(guī)方式，雖然ArcCHECK 模體可以獲取二維和三維劑量分布，劑量驗證準確性、敏感度、穩(wěn)定性及可重復性相較之前的劑量驗證工具更好，但在計劃準備、機器時間、數(shù)據(jù)測量和分析方面花費了大量的人力、物力和時間，也無法實現(xiàn)實時在線劑量驗證。近年來出現(xiàn)的實時在線質(zhì)控軟件PerFRACTION 系統(tǒng)，它采用卷積迭代算法［11］，并且可以利用MLC日志文件、在線射野影像數(shù)據(jù)計算出病人的實時三維劑量，并自動得出劑量體積直方圖（Dose-Volume Histogram,DVH）和γ 通過率。關于該系統(tǒng)執(zhí)行過程中的穩(wěn)定性、臨床應用的有效性及基本誤差偵測能力已經(jīng)被證明［12］。本研究通過利用PerFRACTION實時在線獲取原始計劃和引入隨機誤差的修改計劃在治療過程中加速器記錄的日志文件，重新計算獲得病人的三維劑量分布，與治療計劃系統(tǒng)（Treatment Planning System,TPS）計算的原始計劃劑量分布進行γ 分析對比，檢測出修改計劃中的誤差，對誤差進行統(tǒng)計學分析，進而得出該系統(tǒng)對誤差檢測的敏感度和特異度。考慮到不同機構(gòu)、不同解剖部位的計劃差異性，采取統(tǒng)一的γ 通過標準進行劑量分析，也許會導致部分誤差的遺漏。因此，本研究經(jīng)分析得出針對兩組解剖部位的VMAT 計劃γ 分析通過標準，為今后臨床工作提供更為精確的γ 通過標準。

1 材料與方法

1.1 PerFRACTION系統(tǒng)

PerFRACTION 系統(tǒng)是實時在線質(zhì)控軟件，它采用的算法是基于圖形處理器（Graphics Processing Unit,GPU）加速的獨立卷積迭代算法，命名為SDC（Sun Nuclear Dose Calculator），該系統(tǒng)可以利用MLC日志文件、在線射野影像數(shù)據(jù)計算出病人的三維劑量分布，同TPS 計算的劑量分布進行γ 分析，當分析結(jié)果超出誤差限定時可自動報告給物理師。在PerFRACTION 系統(tǒng)臨床應用前，將根據(jù)本機構(gòu)的機器相關參數(shù)，比如百分深度劑量（Percentage Dose Depth,PDD）、離軸比（Off Axis Ratio,OAR）及射野輸出因子（Output Factor,OUF）等，建立本機構(gòu)的機器相關的光束模型。本機構(gòu)根據(jù)該光束模型進行調(diào)試并驗證，保證臨床應用的準確性。

1.2 原始VMAT計劃和修改VMAT計劃的獲取

隨機選取武漢協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心頭頸和盆腔兩個解剖部位的VMAT計劃各10組，所有計劃均已經(jīng)接受臨床治療。計劃均在Varian Eclipse 13.5 TPS(Varian Medical System,Plato Alto,CA）中完成，計劃選取X射線能量為6 MV，采用雙弧來優(yōu)化靶區(qū)覆蓋范圍。使用光子優(yōu)化算法（Photon Optimization Algorithm,PO）進行優(yōu)化，PO 算法生成一系列控制點用來定義MLC 葉片的位置、機架角度及機器跳數(shù)（Monitor Unite,MU），然后使用多分辨率（Multiple Resolution,MR）方法來優(yōu)化計劃，此時分4 步，分別是MR1、MR2、MR3、MR4。最終Eclipse 采用AcurosXB 13.6.23 算法進行劑量計算，計算網(wǎng)格尺寸是0.25 cm，得出原始計劃。將原始計劃進行復制，在第4 步MR4 繼續(xù)優(yōu)化，將靶區(qū)最大劑量限制條件上調(diào)3%，人為誘導產(chǎn)生誤差，得出修改計劃［13］。Eclipse 新生成的修改計劃與原始計劃相比，誤差主要體現(xiàn)在靶區(qū)劑量及危及器官劑量上，兩者DVH 圖可看出誤差引入后產(chǎn)生的差別（圖1、圖2）。原始計劃和修改計劃經(jīng)過Trilogy 加速器執(zhí)行，執(zhí)行后PerFRACTION 自動獲取加速器記錄的日志文件進行測量。測量的劑量分別進行了3 方面的比較，①原始計劃（TPS）與測量的原始計劃進行γ 分析比較；②修改計劃與測量的修改計劃進行γ 分析比較；③原始計劃與測量的修改計劃進行γ 分析比較。①和②γ 分析結(jié)果均滿足臨床要求。③人為誘導MLC 葉片位置、加速器旋轉(zhuǎn)角度等隨機變化，測試PerFRACTION 系統(tǒng)測試出隨機誤差的敏感度和特異度，該研究重點分析。

圖1 頭頸VMAT計劃修改前后靶區(qū)及危及器官的劑量曲線變化Fig.1 Dose curve of target areas and organs-at-risk before and after modification of head and neck VAMT plans

圖2 盆腔VMAT計劃修改前后靶區(qū)及危及器官的劑量曲線變化Fig.2 Dose curve of target areas and organs-at-risk before and after modification of pelvic VAMT plans

1.3 MLC日志文件的獲取

原始VMAT 計劃和修改計劃傳輸至加速器執(zhí)行，由Trilogy（Varian Corporation）加速器記錄患者治療過程的日志文件，文件包含MLC 信息、治療床位置、加速器輸出劑量率及機器跳數(shù)等，PerFRACTION系統(tǒng)可實時獲取包含MLC 信息的日志文件，利用日志文件實時在線計算病人三維劑量分布。

1.4 PerFRACTION 系統(tǒng)和ArcCHECK 模體計劃驗證的分析

PerFRACTION系統(tǒng)測量的原始計劃劑量和修改計劃劑量，分別與Eclipse 中計算的原始計劃劑量分別進行γ 分析，參考美國醫(yī)學物理學家協(xié)會第218 號報 告（American Association of Physicists In Medicine-Task Group 218,AAPM-TG218）［14］，本研究采用3%/3 mm、3%/2 mm 的γ 通過標準，分別得出不同通過標準下γ 通過率。同時基于ArcCHECK 也采用相同的測量方法。

1.5 統(tǒng)計學分析方法

使用GraphPad Prism（version 5.01）軟件對γ 通過率進行分析，γ 通過率用均值±標準差表示。采用配對t檢驗分析方法，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。受試者工作特征曲線（ROC）分析最初用于量化疾病診斷的價值，現(xiàn)在被用于評價QA 的錯誤檢測能力及限制［15］。ROC 曲線下面積（Area Under Curve，AUC）評價診斷效能，AUC值為0.5～1，AUC值越接近1，診斷效能越大。敏感度即正確判斷病人的概率，特異度即正確判斷非病人的概率。本研究中，敏感度指在所得γ 通過標準下，修改計劃中檢測出誤差計劃數(shù)的比率；特異度則是指在此標準下，在原始計劃中所檢測出無誤差計劃數(shù)的比率。敏感度越高，漏檢率越低；特異度越高，則誤檢率越低。本研究結(jié)果在MedCalc軟件（Version 18.2.1）中實現(xiàn)，通過綜合分析比較γ 通過率，選擇敏感度和特異度均較高的γ 通過率作為通過標準，驗證PerFRACTION 系統(tǒng)的敏感度和特異度，并得出不同解剖部位VMAT 計劃的γ通過率的最佳通過標準。

2 結(jié)果

2.1 PerFRACTION 系統(tǒng)和ArcCHECK 模體測量結(jié)果分析

Eclipse 中原始計劃的劑量分布分別與PerFRACTION 系統(tǒng)測量及ArcCHECK 模體測量的原始計劃和修改計劃的劑量分布進行γ 分析，分析結(jié)果如下。

在3%/3 mm 和3%/2 mm 的γ 分析標準下，PerFRACTION 系統(tǒng)原始計劃的γ 通過率均在98%和95%以上，修改計劃在同樣的標準下，部分在98%和95%以下，部分在98%和95%以上。ArcCHECK 模體亦是如此。因此，修改計劃中引入的誤差并未能檢測出，說明了此γ 通過標準不具有針對性。具體分析數(shù)據(jù)見表1。

表1 γ通過率的分析比較（%,± s）Tab.1 Analysis and comparison of gamma passing rates(%,Mean±SD)

表1 γ通過率的分析比較（%,± s）Tab.1 Analysis and comparison of gamma passing rates(%,Mean±SD)

項目頭頸盆腔計劃類型原始計劃修改計劃原始計劃修改計劃PerFRACTION 3%/3 mm 99.14±0.64 97.75±1.17 99.80±0.23 99.61±0.23 3%/2 mm 97.72±1.05 95.82±1.06 99.44±0.42 99.03±0.48 ArcCHECK 3%/3 mm 99.29±0.53 96.47±1.67 99.53±0.40 97.46±1.01 3%/2 mm 96.90±2.21 93.15±2.88 97.56±1.72 94.88±1.57

2.2 ROC曲線分析結(jié)果

對于頭頸VMAT計劃，3%/3 mm、3%/2 mm的γ分析標準下，ArcCHECK 模體分析結(jié)果對應的AUC 值分別是0.97、0.82（圖3、4）；PerFRACTION系統(tǒng)分析結(jié)果對應的AUC分別是0.86、0.88（圖5、6）。同樣，對于盆腔VMAT 計劃，3%/3 mm、3%/2 mm 的γ 分析標準下ArcCHECK 模體分析結(jié)果對應的AUC 值分別是0.98、0.86（圖7、8）；PerFRACTION系統(tǒng)分析結(jié)果對應的AUC 分別是0.76、0.76（圖9、10）。 基于PerFRACTION系統(tǒng)，在敏感度和特異度均較高時，頭頸VMAT 計劃在γ（3%/3 mm）、γ（3%/2 mm）分析標準下通過標準分別是98.80%、96.32%；盆腔VMAT計劃分別是99.62%、99.36%。

2.3 PerFRACTION的敏感度和特異度分析

根據(jù)ROC 曲線分析得出的γ 分析的最佳通過標準，對PerFRACTION 系統(tǒng)和ArcCHECK 模體檢測出修改計劃的敏感度和特異度進行分析，不論頭頸還是盆腔計劃兩者均具有較高的敏感度和特異度，具體結(jié)果見表2。

3 討論

本研究隨機選取20對VMAT原始計劃和修改計劃進行分析，IMRT 計劃并沒有納入研究的范疇，因為它的分段都是靜態(tài)的，并且很好被定義，用探測器可以很容易檢測出誤差，這在Islam［16］等和Hoffman等［17］的研究中都有詳細的介紹。并且，本中心頭頸和盆腔計劃均是通過VMAT 放療技術(shù)實現(xiàn)的。目前關于PerFRACTION 系統(tǒng)的相關研究旨在驗證其作為QA 工具的臨床應用有效性，本研究目的則是通過PerFRACTION 檢測修改VMAT 計劃，分析該系統(tǒng)的敏感度和特異度，并且通過獲取的γ通過率進行ROC分析，得出頭頸及盆腔VMAT計劃的γ通過標準。

目前，臨床上在線劑量驗證系統(tǒng)成為QA 的重要工具，它可以監(jiān)測復雜計劃傳輸和執(zhí)行的準確性。Boggula 等［18］借助加速器機頭和患者之間的二維輻射探測器，獲取平面劑量分布圖，然后COMPASS 系統(tǒng)進行重新計算，獲取病人的三維劑量分布，與電離室及膠片進行對比，驗證了COMPASS系統(tǒng)在線驗證的準確性。Thoelking 等［19］驗證了新型傳輸探測器DTD（IBADosimetry,Germany）在線測量傳輸劑量的準確性和有效性，足以應用于臨床QA。Spreeuw等［20］基于EPID 在治療過程中獲取的平面劑量圖，采用三維劑量計算算法進行計算，實現(xiàn)了在線劑量驗證。基于MLC日志文件的分析廣泛應用于患者的在線劑量驗證，大大提高了QA 的效率。Schreibmann等［21］和Agnew 等［22］基于日志文件驗證了VMAT 和IMRT 計劃在傳輸過程中的準確性。關于在線劑量驗證的研究還有很多［23-24］，本研究對實時在線劑量驗證系統(tǒng)PerFRACTION 進行研究，它可自動獲取日志文件信息實現(xiàn)劑量重建，檢測出放療傳輸過程中的誤差［12］。

圖3 頭頸VMAT計劃在3%/3 mm γ分析標準下的ROC曲線（ArcCHECK）Fig.3 ROC curve of head and neck VMAT plans under gamma passing criterion of 3%/3 mm(ArcCHECK)

圖4 頭頸VMAT計劃在3%/2 mm γ分析標準下的ROC曲線（ArcCHECK）Fig.4 ROC curve of head and neck VMAT plans under gamma passing criterion of 3%/2 mm(ArcCHECK)

圖5 頭頸VMAT計劃在3%/3 mm γ分析標準下的ROC曲線（PerFRACTION）Fig.5 ROC curve of head and neck VMAT plans under gamma passing criterion of 3%/3 mm(PerFRACTION)

圖6 頭頸VMAT計劃在3%/2 mm γ分析標準下的ROC曲線（PerFRACTION）Fig.6 ROC curve of head and neck VMAT plans under gamma passing criterion of3%/2 mm(PerFRACTION)

圖7 盆腔VMAT計劃在3%/3 mm γ分析標準下的ROC曲線（ArcCHECK）Fig.7 ROC curve of pelvic VMAT plans under gamma passing criterion of 3%/3 mm(ArcCHECK)

圖8 盆腔VMAT計劃在3%/2 mm γ分析標準下的ROC曲線（ArcCHECK）Fig.8 ROC curve of pelvic VMAT plans under gamma passing criterion of 3%/2 mm(ArcCHECK)

圖9 盆腔VMAT計劃在3%/3 mm γ分析標準下的ROC曲線（PerFRACTION）Fig.9 ROC curve of pelvic VMAT plans under gamma passing criterion of 3%/3 mm(PerFRACTION)

圖10 盆腔VMAT計劃在3%/2 mm γ分析標準下的ROC曲線（PerFRACTION）Fig.10 ROC curve of pelvic VMAT plans under gamma passing criterion of 3%/2 mm(PerFRACTION)

表2 PerFRACTION 系統(tǒng)和ArcCHECK模體敏感度和特異度分析Tab.2 Sensitivity and specificity of PerFRACTION system and ArcCHECK phantom

通過人為引入誤差產(chǎn)生錯誤計劃是研究常用的方法。通常可以分為兩種類型，一種是機器性能誤差，如機架歪斜、鉛門偏移、MLC 到位不準；另一種則是無規(guī)律、隨機的誤差。機器性能誤差通常在病人QA 執(zhí)行之前進行相關的排除，隨機誤差與臨床密切相關。對計劃優(yōu)化條件進行修改后繼續(xù)優(yōu)化，產(chǎn)生隨機偏差是本研究的主題。隨機誤差通常包括MLC葉片位置的變化、加速器的輸出劑量率、機架旋轉(zhuǎn)速率及治療床位置的變化等。機架角度和準直器角度等誤差很少對QA 的結(jié)果產(chǎn)生影響，且很容易被監(jiān)測到。而MLC是形成每個光束角度的注量圖的重要機器組件，很小的MLC 擺位誤差都可以造成劑量傳輸較大的誤差。Heilemann 等［25］通過在前列腺和頭頸癌的RapidArc 計劃中人為加入MLC 誤差，使用2%/2 mm 通過標準進行分析，研究MLC 誤差對γ 通過率結(jié)果的影響。這項研究顯示即使0.5 mm MLC 誤差也會顯著降低γ 通過率。Vieillevigne 等［26］選取VMAT 計劃，將MLC 誤差引入計劃中。他們的結(jié)果表明，在2%/2mm 分析標準下下，引入2 mm MLC 誤差時，γ 通過率降低至23.4%。因此本研究人為誘導產(chǎn)生隨機誤差，PerFRACTION 系統(tǒng)對包含MLC信息的日志文件進行劑量的測量，與TPS計算的劑量分布對比進而篩選出錯誤計劃，由ROC曲線可以看出，無論頭頸還是盆腔解剖部位，PerFRACTION 系統(tǒng)可檢測出隨機誤差，且具有較高的敏感度和特異度，檢測結(jié)果具有統(tǒng)計學意義。相比較目前普遍應用的ArcCHECK 模體，該軟件也顯示出與ArcCHECK 模體良好的一致性。

本研究采用γ 分析的方法，γ 分析是一種定量比較兩種劑量分布的快速又可靠的方法。隨著放射治療技術(shù)的發(fā)展，γ 分析方法不僅用于比較TPS 計算的劑量分布與被測量的劑量分布，也普遍應用于兩種計算劑量分布以及兩種測量工具的劑量分布［27-28］。為了統(tǒng)一標準，AAPM-TG218 報告建議的參考標準是在3%/3 mm、3%/2 mm 的基準下，兩種劑量分布的γ 通過率分別在98%、95%以上。雖說此標準具有普適性，但不具有針對性。考慮到治療部位組織的不均一性、治療技術(shù)的不同及治療機器的差別，采用此標準，也許會遺漏一些隨機誤差。從本研究結(jié)果中可看出部分修改后的計劃在此標準下并未被檢測出。因此，本研究針對頭頸及盆腔VMAT 計劃的γ通過率進行ROC 曲線分析，在敏感度和特異度均較高的情況下，獲得γ 通過率的最佳標準，即在3%/3 mm、3%/2 mm 的分析標準下，頭頸VMAT 計劃兩者對應的最佳γ 通過標準分別是98.80%、96.32%；盆腔VMAT 計劃對應的γ 通過標準分別是99.62%、99.36%。這為以后頭頸及盆腔VMAT 計劃的QA 提供了更為精確的通過標準，充分體現(xiàn)了“三精時代”之一即精準放療。

本研究存在一定不足之處，盡管20 個VMAT 計劃的研究是很好的開端，但仍需要更多的數(shù)據(jù)來檢查 PerFRACTION 敏感度和特異度。 雖然PerFRACTION 系統(tǒng)和ArcCHECK 模體對同一批計劃進行分析，以ArcCHECK 模體作為標準，PerFRACTION 系統(tǒng)的結(jié)果可以很好的與之符合，得出的結(jié)論可信度相對較高，但仍需要其他方面的研究，比如人工智能相關研究［29］，預測γ通過率，進一步分析驗證研究結(jié)果是否與TPS 類型以及與加速器的模型相關。本研究針對頭頸及盆腔VMAT 計劃進行研究，關于其他解剖部位的分析及其他治療技術(shù)的研究將會進一步開展。

總之，PerFRACTION 系統(tǒng)可以方便快捷的進行實時的三維劑量測定，具有較高的敏感度和特異度。本研究經(jīng)分析得出針對本中心兩組解剖部位的VMAT 計劃的γ 通過率，為今后臨床工作提供更為精確的γ通過標準，有助于精準放療的開展。