三陰性乳腺癌的中醫藥輔助治療及研究進展

葉景鴻

(南京中醫藥大學第二附屬醫院碩士研究生，江蘇 南京 210000)

0 引言

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，發病率在逐年上升，嚴重影響女性的身心健康和生活質量。三陰性乳腺癌的名稱是由Bryan[1]在2006年提出的，三陰是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體（HER-2）三種基因表達均為陰性。三陰性乳腺癌的特點表現為好發于年輕女性，病情發展迅速，復發轉移率高，總體預后較差， 3年及5年生存率低。基于該病種的基因表達問題，目前三陰性乳腺癌雖治療方法多樣化，但內分泌、靶向及免疫治療效果大多不盡人意，因此目前對于三陰性乳腺癌的治療，臨床上仍以手術切除及放化療為主，但放化療也存在一定的局限性，且易產生抗藥性，諸多不良反應也使部分患者不能耐受，影響患者生存質量，降低了患者戰勝疾病的信心。在國家對中醫中藥發展的大力支持的大背景下，在中醫藥對腫瘤治療、改善放化療不良反應、提高生存質量的研究熱潮中，有關中醫藥輔助治療三陰性乳腺癌的臨床報道越來越多，達到了一定的研究深度和廣度，筆者查閱了近10年來三陰性乳腺癌放化療產生的不良反應相關文獻報道，并回顧了近5年中醫藥輔助治療三陰性乳腺癌、改善整體癥狀、提高生活質量的研究進展，綜述如下。

圖1 常見放化療不良反應發生率

1 中醫對三陰性乳腺癌的認識

祖國醫學將乳腺癌稱之為“乳巖”、“乳石”等，在經絡學說中提到乳頭屬厥陰，歸肝經，乳房屬陽明，歸胃經，從經絡角度可以得知乳腺癌與五臟中的肝脾有密切的內外聯系。中醫學認為乳腺癌發生的基本病因病機是情緒不暢，憂思郁怒，傷肝傷脾，脾運化失常，痰濁內生，肝失疏泄，氣機失調，氣不利則血不行，氣血瘀滯，經絡阻塞，痰瘀互結而發病。限于中醫學的發展，對乳腺癌的分型認識則是近年來才有新的認識并引起重視，依據審證求因，通過大量的臨床觀察，對于三陰性乳腺癌的認識[2]，其辯證分型有別于其他乳腺癌，其表現為早期邪實更甚，中晚期正氣更加虧虛，病位主要在肝、脾、腎，毒邪更易流竄，更易導致臟腑功能失調，治療上要整體宏觀及局部微觀共同考慮，當以攻補兼施，祛邪同時兼以扶正，調整氣血陰陽，臟腑功能平衡。

2 中醫藥對三陰性乳腺癌的輔助治療及研究進展

2.1 單味中藥

槐耳顆粒由單味藥槐耳有效成分槐耳多糖蛋白構成，談震東等[3]將槐耳顆粒加入三陰性乳腺癌根治手術后化療患者的治療方案中并進行3年隨訪，證實口服槐耳顆粒能夠有效減輕化療帶來的毒副反應、骨髓抑制及消化系統癥狀（惡心嘔吐、便秘等），提高患者生活質量和3年生存率，降低術后復發率。同時，李飛[4]也證實槐耳顆粒可通過STAT3信號通路抑制三陰性乳腺癌中EGF所誘導的FN和mRNA蛋白高表達，影響MDA-MB-231細胞遷移，引起腫瘤細胞凋亡。有研究顯示[5]中藥蛇六谷具有軟堅散結，祛邪解毒，抗癌等功效，臨床對于三陰性乳腺癌療效良好，依據患者體質、病情、分型、放化療方案辨證施治，陰證者配伍熱性藥，陽證者配伍寒性藥，可明顯改善患者預后，減輕不良反應，調節全身機體免疫，抑制實體瘤的生長。另外，有學者[6]證實單味中藥半枝蓮可時間-劑量依賴性的抑制三陰性乳腺癌細胞的生長、增殖和遷移。一系列實驗證明，單味中藥對三陰性乳腺癌的各階段輔助治療效果均很好，可有效增強患者體質、降低放化療不良反應，有望作為TNBC的新輔助治療手段。

2.2 中藥復方

張軒琦等[7]將柴胡疏肝散加減方（基礎方：柴胡、川芎、枳殼、陳皮、芍藥、白花蛇舌草、白英、云芝）聯合AC方案（多柔比星+環磷酰胺）常規化療用于三陰性乳腺癌的治療，發現經中藥復方湯劑輔助治療的患者緩解率更高，情感、生理、社會功能明顯優于對照組，生存質量得到大幅度的提高。趙慧朵等[8]同樣將柴胡疏肝散加減方（柴胡、香附、川芎、枳殼、陳皮、芍藥、甘草、白英、白花蛇舌草、云芝）聯合AC-T方案（多柔比星+環磷酰胺+多西他賽）化療的80例三陰性乳腺癌患者，證實接受中藥復方制劑同步治療的患者生存質量、中位生存期明顯提高。董晶等[9]用復方土貝母制劑（土貝母、冬凌草、苦參、薏苡仁、黨參、白術、橘核、玫瑰花）干預晚期三陰性乳腺癌常規化療患者的治療，能改善患者氣短懶言、乏力自汗等臨床癥狀，降低腫瘤復發及轉移率，延長生存期。邱志敏等[10]對晚期三陰性乳腺癌患者研究發現，服用益氣解毒方的觀察組臨床療效明顯高于對照組，觀察組患者治療結束后血小板、白細胞減少，惡心嘔吐，脫發等化療不良反應發生率低，KPS評分，T淋巴細胞亞群（CD4 + 、CD4 +/CD8）水平有所提高，血清腫瘤標志物癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原153（CA153）降低，療效確切。吳月月[11]采用扶正安中湯（生黃芪、仙鶴草、白術 、白芍 、橘絡、郁金、山藥、石斛、酸棗仁、炒谷芽、綠梅花、山慈菇、白花蛇舌草）對手術及化療結束的TNBC患者進行 6個月的中醫藥治療，觀察到比較對照組，治療組患者的中醫癥候如乳房脹痛、患側肢腫、乏力等改善明顯，生活質量、KPS評分、生存質量、生存率有所提高，血清腫瘤標志物降低，骨髓抑制反應、肝腎功能損害發生率降低明顯。王賢彬等[12]將52例三陰性乳腺癌骨轉移患者隨機分為兩組，對照組應用NP方案（長春瑞濱+順鉑）化療2周期，治療組化療的同時連續服用補腎活血湯（補骨脂、蓯蓉、紅花、熟地、獨活、菟絲子、枸杞子、杜仲、當歸尾、山茱萸、沒藥）與對照組比較，發現治療組在化療耐受性、免疫功能、生活質量評分等方面均可見提高。吳肖虹等[13]使用黃芪解毒方（黃芪、白術、茯苓、浙貝母、玄參、太子參、薏苡仁、山慈菇、半枝蓮、白花蛇舌草、龍葵、女貞子、麥冬、甘草）聯合GT化療方案治療轉移性三陰性乳腺癌患者，通過臨床觀察證實該治療方案可以促進實體瘤體積縮小，維持病情穩定，同時可以降低化療不良反應、減低毒副作用發生率，提高患者化療耐受性和成功率，更具有安全性。王瑞芹、武鵬鵬[14]也采用黃芪解毒方干預三陰性乳腺癌術后應用TC方案（多西他賽+環磷酰胺）化療患者的治療，將86例患者隨機分為兩組治療3個月，化療組及中西醫結合治療組療程結束后發現中西醫結合治療組患者復發轉移率(11.63%)較對照組(32.56%)明顯降低，可提高總治療率、生存率及生活質量卡氏評分。另外也有一些學者[15]證實,黃芪解毒湯聯合西醫治療可明顯提高 SCL-90量表（癥狀自評量表）生活質量評分，保證更好的治療效果。諸多中藥臨床療效觀察及報道證實，中藥復方制劑在降低三陰性乳腺癌化療毒副作用發生率、提高治療有效率、改善患者生存質量、延長生存期等方面效果顯著。

2.3 中成藥

除了單味中藥及中藥復方制劑，臨床也發現部分中成藥對提高三陰性乳腺癌患者生活質量，抑制化療不良反應方面有一定的效果。楊曉鐘等[16]選擇80例三陰性乳腺癌患者隨機分為兩組，對照組單用表柔比星化療，觀察組化療的同時加用消癌平注射劑治療12周，結果觀察組患者IL-6、IL-8，TNF-α水平有明顯改善，能夠抑制TNBC細胞增殖，提高機

體功能，改善生活質量。候亞萍等[17]也通過臨床觀察發現消癌平注射劑能顯著改善轉移性三陰性乳腺癌患者化療引起的惡心嘔吐、骨髓抑制等不良反應，提升臨床治療效果，并可預防TNBC的復發與轉移。王鵬飛[18]將60例三陰性乳腺癌術后新輔助化療的患者隨機分為觀察組30例和對照組30例，觀察組在化療的同時加用復方紅豆杉聯合復方斑蝥膠囊治療并進行隨訪，發現觀察組各方面生存質量評分均高于對照組，毒副反應發生率、遠期復發轉移率明顯減低。

2.4 中藥復方的作用機制研究

對中藥復方進行實驗研究，表明有良好的干預三陰性乳腺癌細胞增殖，提高免疫功能等作用。盛佳鈺等[19]用益氣活血方干預三陰性乳腺癌MDA-MB-231細胞，實驗發現益氣活血方能劑量-濃度依賴性的降低乳腺癌細胞中Kif15、Cyclin B1蛋白水平，阻滯細胞周期在G1期，影響其有絲分裂與生長，引起腫瘤細胞凋亡，抑制MDA-MB-231細胞增殖。姜菊玲[20]用益氣活血解毒方干預氣虛血瘀型晚期三陰性乳腺癌患者的治療，3個月后抽取外周血檢測發現乳腺癌細胞中的MCM2基因相對表達量降低，復發轉移率降低，此外益氣活血解毒方對于乏力、自汗、疼痛、納差等中醫癥候改善明顯，生理、家庭、社會、情感等生活質量評分有所提高。楊森焱等[21]將黃芪解毒湯應用到GT方案（吉西他濱+紫杉醇）化療的102例mTNBC女性患者，觀察組口服黃芪解毒湯6周期，實驗發現治療結束后觀察組血清中IL-2、IFN-γ水平降低，IL-6水平顯著增高，調控 Th1/Th2 細胞因子表達水平，有助于殺死腫瘤細胞，抑制細胞增殖、生長及復發轉移。

2.5 中成藥的作用機制研究

對中成藥進行實驗研究，發現其在抑制三陰性乳腺癌細胞增殖、侵襲及復發轉移方面有明確的效果。李紅昌等[22]學者研究發現復方斑蝥注射液對三陰性乳腺癌細胞MDAMB-231、MDA-MB-468細胞的影響主要與DNA/RNA生物合成、細胞凋亡、逆轉耐藥性有關，通過上調miRNA-520d的表達，下調自噬相關蛋白Beclin1/BECN1水平來逆轉化療耐藥性，提高化療藥敏感性，達到抗腫瘤的目的。賀強[23]研究發現去甲斑蝥素可通過調控miR-301a在三陰性乳腺癌細胞中的表達水平，減弱TNBC細胞的侵襲和轉移能力。陸運松等[24]研究發現華蟾素能夠降低三陰性乳腺癌MDA-MB-231、MCF-7細胞的增殖率，其作用機制可能是與下調AKT/mTOR信號通路上游蛋白p-PTEN蛋白表達水平有關。另外，肖聰等[25]研究發現華蟾素可濃度依賴性的降低三陰性乳腺癌MDA-MB-231細胞活力，觸發G1期細胞阻滯，抑制遷移和誘導細胞凋亡。

2.6 其他

另外，覃霄燕等[26]運用祖國醫學針灸對30例三陰性乳腺癌化療患者進行治療，采用四縫穴點刺聯合背俞穴（選穴：脾俞、胃俞、膈俞）挑刺，治療結束后與僅使用促胃腸動力藥和消化酶的對照組相比，發現實驗組胃脘飽脹、燒灼感等中醫癥狀評分、營養狀態評分（PG-SGA）降低，生活質量評分提高。

3 展望

為中醫藥更好的輔助治療三陰性乳腺癌，諸多學者通過提取單味中藥有效成分，進一步探究中醫藥對三陰性乳腺癌細胞的影響及作用機制。有研究顯示，雷公藤甲素可通過阻塞TNBC細胞有絲分裂，誘導腫瘤細胞凋亡，增強其對化療藥物的敏感性，提高化療的成功率[27-28]。另有學者通過實驗發現黃芪多糖、鴉膽子素D、半枝蓮有效提取物可通過減少TNBC細胞相關蛋白表達，抑制其增殖與生長[29，30-31]。此外錢祥等[32]發現莪術提取物可抑制乳腺癌細胞的侵襲和復發轉移。但由郁中藥提取物臨床使用不便，暫無臨床療效觀察的相關報道。

三陰性乳腺癌是一種特殊的乳腺癌類型，發病機制復雜，治療棘手，充滿難點和爭議。為尋找中醫藥輔助治療該病的突破口，諸多研究已經表明單味中藥、中藥提取物、中藥復方、中成藥、針灸等中醫藥對于三陰性乳腺癌的輔助治療、降低放化療毒副作用發生率、提高患者免疫力、改善生活質量、延長生存期有明確的效果，但相關機制仍不明確，中醫輔助治療三陰性乳腺癌的切入點應從腫瘤的不同分期、放化療反應、毒副作用、生活質量等不同方面進行干預，應向中醫藥如何防治三陰性乳腺癌的復發轉移而努力。