米托蒽醌聯合中劑量阿糖胞苷對急性髓系白血病的治療效果

曹軼璇 柯鵬 宋通薇

【摘要】 目的：探討米托蒽醌（Mito）聯合中劑量阿糖胞苷（AraC）鞏固化療方案（MA）治療急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）的效果。方法：選取2009年1月-2014年8月本院血液內科收治的66例初發AML患者的臨床資料進行回顧性分析。根據鞏固化療方案不同將其分為MA組（n=44）和大劑量阿糖胞苷（high-dose cytarabine，HD-AraC）組（n=22）。MA組應用MA作為鞏固化療方案，HD-AraC組應用HD-AraC作為鞏固化療方案。隨訪5年，比較兩組總生存時間、無病生存時間及粒細胞缺乏時間。結果：兩組生存曲線在17個月時間點存在交叉。兩組5年總生存時間及5年無病生存時間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。MA組粒細胞缺乏時間長于HD-AraC組（P<0.05）。MA組17個月前總生存時間和無病生存時間均短于HD-AraC組（P<0.05）。結論：MA鞏固化療方案早期死亡率較高，其對成人AML的遠期療效，需待進一步評價。

【關鍵詞】 急性髓系白血病 米托蒽醌 阿糖胞苷

The Consolidation Effect of Mitoxantrone in Combination with Intermediate-dose Cytarabine and Analysis of Influence Factors in the Therapy of Acute Myeloid Leukemia/CAO Yixuan， KE Peng， SONG Tongwei. //Medical Innovation of China， 2021， 18（05）： -128

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of Mitoxantrone in combination with intermediate-dose Cytarabine （MA） consolidation chemotherapy in the treatment of acute myeloid leukemia （AML）. Method： The clinical data of 66 patients with newly diagnosed AML admitted to the department of hematology in our hospital from January 2009 to August 2014 were retrospectively analyzed. According to different consolidation chemotherapy regimen， the patients were divided into MA group （n=44） and high-dose cytarabine （HD-AraC） group （n=22）. MA group was used MA as the consolidation chemotherapy regimen， and HD-AraC group was used HD-AraC as the consolidation chemotherapy regimen. The total survival time， disease-free survival time and granulocytosis time were compared between the two groups. Result： The survival curves of the two groups intersected at 17 months. There was no significant difference in 5-year overall survival time and 5-year disease-free survival time between the two groups （P>0.05）. The time of granulocyte deficiency in the MA group was longer than that in the HD-ARAC group （P<0.05）. The overall survival time and disease-free survival time before 17 months in the MA group were shorter than those in the HD-AraC group （P<0.05）. Conclusion： MA consolidation chemotherapy regimen has a higher early mortality rate， and its long-term efficacy in adult AML needs to be further evaluated.

[Key words] Acute myeloid leukemia Mitoxantrone Cytarabine

First-authors address： Shenzhen Peoples Hospital， Shenzhen 518000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.05.032

白血病是起源于造血干細胞的惡性克隆性疾病，受累的細胞出現增殖失控、分化障礙、凋亡受阻。其中累及髓系細胞分化，使之停滯于早期原始細胞和早幼稚細胞階段，臨床上稱之為急性髓性白血?。╝cute myeloid leukemia，AML） [1]。米托蒽醌作為一線化療藥物應用于白血病治療。其抗白血病活性高于柔紅霉素，國外相關報道顯示聯合應用米托蒽醌與阿糖胞苷（MA方案）治療AML取得了較好的效果。但米托蒽醌在白血病的治療中表現為骨髓抑制期較長，使得其臨床應用受到限制。故本研究對66例AML患者的臨床資料回顧性分析，探討MA鞏固化療方案的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年1月-2014年8月本院血液內科收治的66例初發AML患者的臨床資料進行回顧性分析。納入標準：符合世界衛生組織（WHO）白血病分型確診為AML（除外急性早幼粒細胞白血?。2];細胞形態學和流式細胞學確診為急性髓系白血病患者;預計生存時間大于3個月;美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分≤2分。排除標準：診斷為M3型AML;繼發性AML。根據鞏固化療方案不同將患者分為米托蒽醌聯合中劑量阿糖胞苷（MA）組（n=44）和大劑量阿糖胞苷（HD-AraC）組（n=22），其中男37例，女29例，平均年齡（38.36±12.50）歲。本研究經本院倫理委員會批準通過。

1.2 方法 兩組均采用DA方案治療。60 mg/m2柔紅霉素[生產廠家：深圳萬樂藥業有限公司，批準文號：國藥準字H44024361，規格：20 mg（按C27H29NO10計）]1次/d，連用3 d;100 mg/m2阿糖胞苷（生產廠家：Actavis Italy S.p.A.，批準文號：國藥準字H20160403，規格：0.1 g）24 h持續泵入7 d誘導治療1個療程（7 d），無論患者是否達到完全緩解（complete remission），第2療程開始均進行鞏固強化治療。MA組應用MA鞏固化療。8 mg/m2米托蒽醌（生產廠家：升和藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H10960191，規格：2 mL︰2 mg），第1～3天每天靜滴1次+1～2 g/m2阿糖胞苷，第4～5天每12小時靜滴1次。HD-AraC組應用HD-AraC鞏固化療。3 g/m2阿糖胞苷，第1、3、5天，每12小時靜滴1次。鞏固治療根據患者癥狀緩解情況進行2～4個周期，每個周期5 d。所有患者化療結束后，定期門診或電話方式隨訪，監測血常規、定期復查骨髓象等。隨訪時間為診斷至死亡或隨訪截止時間，隨訪時間為5年。

1.3 判定標準 危險度分層。低危：伴有Inv（16）、t（8;21），不伴9q-或復雜核型，ETO（+）、CEBPA、NPM1（+），FLT3-ITD（-）;高危：伴有復雜染色體核型及t（9;22），FLT3-ITD（+），繼發性AML，發病時白細胞總數>50×109/L;標危：不符合低危及高組標準的患者歸入標危[3-4]。鞏固化療前緩解情況判定標準：兩組誘導化療1個療程后的根據外周血象及骨髓象以《血液病診斷及療效標準》為依據分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）及未緩解（NR）。CR：（1）臨床。無貧血、出血、感染和白血病細胞浸潤表現者。（2）血象。血紅蛋白>100 g/L，白細胞正常，分類無幼稚細胞，血小板>100×109/L。（3）骨髓。①骨髓涂片白血性原細胞<5%，紅系和巨核系正常。②骨髓切片無殘留的白血病細胞集簇存在。PR：臨床、血象及髓象3項中有1項或2項未達到CR標準，但骨髓涂片內白血性原細胞<20%。NR：臨床，血象及髓象三項均未達到CR標準，骨髓涂片內白血性原細胞>20%。

1.4 統計學處理 使用R語言3.6.1進行數據分析，不符合正態分布的計量資料用M（P25，P75）表示，比較采用Wilcoxon秩和檢驗;符合正態分布的計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，結果以Fisher精確算法為準。Kaplan-Meier法繪制總生存時間及無病生存時間曲線，并進行log-rank檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組鞏固化療前一般資料比較 鞏固化療前，兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組總生存時間、無病生存時間及粒細胞缺乏時間比較 兩組生存曲線在17個月時間點存在交叉，HD-AraC組總生存時間為39.18（17.00，60.00）個月;無病生存時間為35.00（15.00，60.00）個月。MA組總生存時間為40.93（18.75，60.00）個月;無病生存時間為36.47（14.75，60.00）個月。兩組總生存時間與無病生存時間比較，差異均無統計學意義（P=0.61、0.64）。MA組粒細胞缺乏時間（14.22±7.12）個月長于HD-AraC組（11.77±4.10）個月，差異有統計學意義（P=0.04）。MA組17個月前總生存時間（9.18±3.63）個月和無病生存時間（7.82±3.12）個月均短于HD-AraC組（14.29±3.45）、（12.29±3.64）個月，差異均有統計學意義（P=0.02、0.01）。HD-AraC組17個月后總生存時間為（50.80±15.34）個月;17個月后無病生存時間為（45.60±19.50）個月。MA組17個月后總生存時間為（51.52±14.49）個月;17個月后無病生存時間為（46.03±19.11）個月。兩組17個月后無病生存時間與17個月后無病生存時間比較，差異均無統計學意義（P=0.81、0.83）。見圖1～4。

3 討論

米托蒽醌和阿糖胞苷均是AML的關鍵化療藥物。自1990年代初以來，高劑量的阿糖胞苷（每周期18 g/m2）一直是年輕患者鞏固治療的標準。荷蘭-比利時血液腫瘤學合作試驗組（HOVON）和瑞士臨床試驗組癌癥研究（SAKK）比較了中等劑量的阿糖胞苷（IDAC）和大劑量阿糖胞苷（HD-AraC）作為緩解誘導治療的效果[5]，結論是，將Ara-C的劑量增加到1 g/m2以上并不能提供更強的抗白血病活性，且HD-AraC治療相關的毒性可能導致對OS改善的作用不足[6]。但HD-AraC作為急性髓系白血病的鞏固治療方案仍存在爭議。

米托蒽醌是一種細胞周期非特異性蒽醌類抗腫瘤藥物，與多種抗腫瘤藥物聯合應用具有較強的協同作用。體外試驗證明，米托蒽醌聯合AraC比單藥殺滅腫瘤細胞作用增強100倍據報道，使用米托蒽醌能加強化療的長期效果且與DA、HA方案等無相關耐藥交叉性[7]。基于此，本文比較中劑量阿糖胞苷聯合米托蒽醌與大劑量阿糖胞苷在鞏固治療中的作用。

本研究結果顯示，兩組生存曲線在17個月時間點存在交叉;兩組5年總生存時間及5年無病生存時間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;MA組粒細胞缺乏時間長于HD-AraC組（P<0.05）;MA組17個月前總生存時間和無病生存時間均短于HD-AraC組（P<0.05），考慮與MA組早期化療粒細胞缺乏時間較長，感染死亡率高相關。本研究中，MA組早期死亡11例中，5例死于肺部感染，2例死于敗血癥，1例死于腦出血，3例因疾病進展死亡;HD-AraC組中，1例死于肺部真菌、1例死于敗血癥，1例死于腦出血，2例死于疾病進展。

不同化療方案的化療相關感染率不同，其中以含有米托蒽醌為主的方案感染率較高[8]。近年來，臨床AML患者在治療后發生院內感染率逐年增加，增加了患者死亡率，嚴重影響了患者預后[9]。研究顯示，急性白血病患者，尤其是化療早期死亡的患者中，64%是由于感染所致[10]。血液非特異性免疫系統內中性粒細胞對抵抗細菌侵入有著重要的影響，在體機出現炎性反應時，能夠大量聚集在炎癥部位。中性粒細胞內含有較多的溶酶體，所以中性粒細胞可以分解細胞并吞噬組織碎片與細菌，從而預防機體內病原微生物的擴散[11-12]。白血病患者大劑量化療后，骨髓抑制明顯，中性粒細胞的質和量均發生異常改變，同時其趨化、游走、吞噬和殺菌的作用明顯減弱，使得機體細胞免疫和體液免疫均受到損害，導致免疫功能下降，抵抗病原菌的能力降低，患者容易發生醫院感染[13-15]。以往研究顯示中性粒細胞數越低，粒缺期持續時間越長，醫院感染發生率越高，感染程度越重[16]。本研究顯示，17個月以前MA方案化療并不是很理想，推測以米托蒽醌為主的化療方案骨髓抑制期長，化療相關感染率較高。但從17個月以后，MA與HD-AraC總生存時間結果比較無統計學意義，但MA組有延長急性髓系白血病總生存時間的趨勢，其療效需進一步證實。

綜上所述，MA鞏固化療方案早期死亡率較高，其對成人AML的遠期療效，需待進一步評價。

參考文獻

[1] Yang J J，Park T S，Wan T S.Recurrent Cytogenetic Abnormalities in Acute Myeloid Leukemia[J].Methods in Molecular Biology，2017，1541：223-245.

[2] Bienz M，Ludwig M，Leibundgut E O，et al.Risk assessment in patients with acute myeloid leukemia and a normal ka ryotype[J].Clin Cancer Res，2005，11（4）：1416-1424.

[3] Im A，Amjad A，Agha M，et al.Mitoxantrone and Etoposide for theTreatment of Acute Myeloid Leukemia Patients in First Relapse[J].Oncology Research，2016，24（2）：73-80.

[4] Yates J，Glidewell O，Wiernik P，et al.Cytosine arabinoside with daunorubicin or Adriamycin for therapyof acute myelocytic leukemia：a GALGB study[J].Blood，1982，60（2）：454-462.

[5] L?wenberg B，Pabst T，Vellenga E，et al.Cytarabine dose for acute myeloid leukemia[J].N Engl J Med，364（11）：1027-1036.

[6] Magina K N，Pregartner G，Zebisch A，et al.Cytarabine dose in the consolidation treatment of AML：a systematic review and meta-analysis[J].Blood，2017，130（7）：946-948.

[7] Mandelli F，Vignetti M，Suciu S，et al.Daunorubicin versus mitoxantrone versus idarubicin as induction and consolidation chemotherapy for adults with acute myeloid leukemia：the EORTC and GIMEMA Groups Study AML-10[J].J Clin Oncol，2009，27（32）：5397-5403.

[8]陳紅燕，王寶佳，謝東，等.急性白血病的化療相關感染分析[J].中國藥業，2005，14（1）：67-68.

[9] Ammann R A，Laws H J，Schrey D，et al.Bloodstream infection in paediatric cancer centres-leukaemia and relapsed malignancies are independent risk factors[J].Eur J Pediatr，2015，174（5）：675-686.

[10] Pagano L，Caira M，Valentini C G，et al.Current therapeutic approach to fungal infection in immunocompromised hematological patients[J].Blood Reviews，2010，24（2）：51-61.

[11] Zehra S，Najam R，Farzana T，et al.Outcomes of 1stremission induction chemotherapy in acute myeloid leukemia cytogenetic risk groups[J].Asian Pacific Journal of Cancer Prevention Apjcp，2016，17（12）：5251-5256.

[12]鄭志剛，白艷玲.急性白血病患者圍化療期醫院感染情況調查與分析[J].人民軍醫，2017，9（11）：25-28.

[13] Dix D，Cellot S，Price V，et al.Association between corticosteroids and infection，sepsis，and infectious death in pediatric acute myeloid leukemia（AML）：results from the Canadian infections in AML research group[J].Clinical Infectious Diseases，2012，55（12）：1608-1614.

[14] M?ller T，Adamsen L，Appel C，et al.Health related quality of life and impact of infectious comorbidity in outpatient management of patients with acute leukemia[J].Leuk Lymphoma，2012，53（10）：1896-1904.

[15] Pagano L，Caira M.Risks for infection in patients with myelodysplasia and acute leukemia[J].Current Opinion in Infectious Diseases，2012，25（6）：612-618.

[16]駱宜茗，劉庭波，謝泗停，等.成人急性白血病患者住院化療感染的臨床特征及影響因素研究[J].中華血液學雜志，2015，36（12）：1020-1024.

（收稿日期：2020-05-27） （本文編輯：田婧）