非甲狀腺疾病綜合征對(duì)兒童甲狀腺功能的影響和預(yù)后

薛云月

人體內(nèi)甲狀腺激素水平的變化，不僅僅受甲狀腺本身影響，一些全身性疾病也會(huì)導(dǎo)致其水平出現(xiàn)變動(dòng)，而此類并非由甲狀腺自身疾病而引發(fā)的甲狀腺激素水平變化就被稱為非甲狀腺疾病綜合征（non-thyroidal illness syndrome，NTIS），也被稱為正常甲狀腺病態(tài)綜合征（euthyroid sick syndrome，ESS）。NTIS由多種因素共同作用而導(dǎo)致，在成人與患兒中皆有發(fā)生，對(duì)于患兒來(lái)說(shuō)多發(fā)于新生兒、遺傳性疾病、重癥監(jiān)護(hù)室及手術(shù)患兒中，其主要臨床癥狀為總?cè)饧紫僭彼幔╰otal triiodothyronine，TT3）、游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）下降[1]。NTIS會(huì)對(duì)患兒甲狀腺功能造成較為嚴(yán)重的影響，其治療方案也存在著諸多爭(zhēng)議，本研究針對(duì)100例患兒進(jìn)行對(duì)比研究，分析NTIS對(duì)患兒甲狀腺功能的影響，探究其預(yù)后方法，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

在醫(yī)院所有患兒中，隨機(jī)選取于2019年3月—2020年7月期間接受治療并患有非甲狀腺疾病綜合征的患兒50例作為觀察組，另選取未患有非甲狀腺疾病綜合征的患兒50例作為對(duì)照組，其中，觀察組患兒男性26例，女性24例，平均年齡為（7.42±2.34）歲，其中感染患兒12例、糖尿病患兒9例、遺傳性疾病23例、肝移植患兒6例。對(duì)照組患兒男性27例，女性23例，平均年齡（8.24±2.73）歲，其中，感染患兒14例、糖尿病患兒6例、遺傳性疾病25例、肝移植患兒5例。兩組患兒基本資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可進(jìn)行對(duì)比研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）14歲以下患兒；（2）可自行配合甲狀腺功能檢測(cè)患兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料不全患兒；（2）行甲狀腺手術(shù)患兒；（3）合并其他臟器功能嚴(yán)重障礙患兒。本研究已通過(guò)本院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，且在患兒家屬知情并簽署同意書的前提下進(jìn)行。

1.2 方法

對(duì)兩組患兒進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，包括其一般情況、遺傳病史、手術(shù)史等。兩組患兒皆接受甲狀腺功能檢測(cè)，檢測(cè)儀器為貝克曼庫(kù)爾特全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，對(duì)患兒FT3、TT3、TSH指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。在對(duì)兩組患兒炎性指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)項(xiàng)目包括：C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、中性粒細(xì)胞[2]。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）甲狀腺功能。檢測(cè)FT3、TT3、TSH指標(biāo)，正常指標(biāo)為FT3=3.8～6.0 pmol/L；TT3=1.45～3.71 nmol/L；TSH=0.3～5.0m U/L。正常率=指標(biāo)正常例數(shù)/總例數(shù)×100%。

（2）C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、中性粒細(xì)胞指數(shù)。CRP正常值：800～8 000 μg/L；PCT正常值：＜0.5 ng/L；中性粒細(xì)胞指數(shù)正常值：0.40～0.75（40%～75%）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，以（±s）表示計(jì)量資料，組間用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以（n，%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒甲狀腺功能正常率比較

觀察組患兒的甲狀腺功能正常率更低，僅為44.00%，而對(duì)照組患兒甲狀腺功能正常率高達(dá)96.00%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒甲狀腺功能正常率比較 [例（%）]

表2 兩組患兒炎性反應(yīng)比較 （±s）

表2 兩組患兒炎性反應(yīng)比較 （±s）

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2.2 兩組患兒炎性反應(yīng)比較

兩組患兒各項(xiàng)炎性指標(biāo)均高于正常值，而觀察組均高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

非甲狀腺疾病綜合征（non-thyroidal illness syndrome，NTIS），也被稱為正常甲狀腺病態(tài)綜合征（euthyroid sick syndrome，ESS），通常又稱為低T3綜合征（low T3syndrome，LT3）。是一種甲狀腺激素代謝紊亂和非甲狀腺功能疾病為特征的病征，經(jīng)血清學(xué)檢測(cè)患者的總T3、游離T3減少，總T4、游離T4以及促甲狀腺激素水平正常或下降，反T3水平升高，這是患者的主要特征，大多數(shù)非甲狀腺疾病綜合癥患者在住院患者中比較常見(jiàn)，特別是一些極慢性疾病和重癥疾病中報(bào)道比較多[3]。當(dāng)前對(duì)于這種疾病的致病機(jī)制仍然不甚了解，但是人們發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)非甲狀腺疾病綜合征很有可能與多種因素的共同作用有關(guān)，例如，脫碘酶、炎癥因子、甲狀腺激素結(jié)合蛋白、下丘腦-垂體-甲狀腺（HPT）軸以及氧化應(yīng)激等很有可能在此過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，基于此本文針對(duì)甲狀腺激素水平變化的原因、非甲狀腺疾病綜合征的鑒別診斷、臨床干預(yù)及預(yù)后做出進(jìn)一步的研究[4-5]。

ICU是非甲狀腺疾病綜合征的常見(jiàn)場(chǎng)所，而且在愈后往往存在一定的適應(yīng)性和自限性，研究證實(shí)禁食和能量限制可能會(huì)對(duì)甲狀腺激素代謝產(chǎn)生影響，當(dāng)然要除去急慢性感染時(shí)的炎性反應(yīng)，之所以會(huì)產(chǎn)生影響的原因，是因?yàn)槟芰康南拗坪徒炒偈笵3出現(xiàn)活性上調(diào)，這也是患兒因營(yíng)養(yǎng)不良和慢性消耗性疾病而導(dǎo)致非甲狀腺疾病綜合癥出現(xiàn)的原因，但要注意與原發(fā)性甲狀腺疾病之間的區(qū)別，新生兒中非甲狀腺疾病綜合癥也比較容易發(fā)生，特別是在合并膿毒癥和感染性休克時(shí)[6]。由于新生兒的器官系統(tǒng)在發(fā)育上不成熟，因此很多疾病都會(huì)對(duì)新生兒造成威脅，所以新生兒一旦患病起病更急，情況更為重的影響程度，也完全不同。對(duì)于早產(chǎn)兒進(jìn)行常規(guī)篩查非常重要，特別是重癥監(jiān)護(hù)室的新生兒，更是極為有必要，不僅能夠發(fā)現(xiàn)異常的甲狀腺激素水平同時(shí)，還能夠展開(kāi)針對(duì)性的治療。不過(guò)當(dāng)前對(duì)于非甲狀腺疾病綜合癥的個(gè)體化治療，仍然存在部分爭(zhēng)議，新樣本，研究仍需作出論證，甲狀腺激素和神經(jīng)系統(tǒng)之間有著密不可分的關(guān)系，三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）會(huì)對(duì)中樞神經(jīng)產(chǎn)生影響，通過(guò)調(diào)節(jié)腦神經(jīng)形成過(guò)程中蛋白質(zhì)合成的基因表達(dá)、神經(jīng)元的遷移與分化、軸突的生長(zhǎng)、樹突的發(fā)育和突觸的形成等實(shí)現(xiàn)。也有研究報(bào)道，游離甲狀腺素（freethyroxine，F(xiàn)T4）水平較高的早產(chǎn)兒，其腦白質(zhì)區(qū)域較低水平FT4的腦白質(zhì)區(qū)域更大，推測(cè)甲狀腺素（thyroxine，T4）能影響大腦的發(fā)育，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的增殖、遷移和分化。

I型糖尿病屬于自身免疫性疾病，對(duì)于這一類型的患兒而言，甲狀腺激素的模式與甲狀腺自身的免疫狀態(tài)之間沒(méi)有明顯的關(guān)系，通常情況下是受到代謝異常的影響，例如血液中pH值和堿剩余[7]。對(duì)于健康兒童來(lái)說(shuō)，F(xiàn)T3和FT4之間的比值也要明顯高于糖尿病患兒，但如果采取有效的措施對(duì)糖尿病進(jìn)行控制，上述之間的關(guān)聯(lián)會(huì)逐漸消失。診斷過(guò)程中甲狀腺抗體陽(yáng)性者在后期需要補(bǔ)充一定的T4，另外，I型糖尿病患兒和甲狀腺功能降低的患兒，在異常代謝的狀態(tài)下，很有可能形成一個(gè)死循環(huán)，因甲狀腺功能的降低，會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗增加，糖代謝受損，而這一異常狀態(tài)又會(huì)對(duì)甲狀腺功能產(chǎn)生損傷[8]。

肝臟是參與到不同內(nèi)分泌激素蛋白合成與代謝的重要器官，所以一旦肝纖維化或出現(xiàn)遺傳性的代謝，肝臟疾病很有可能引發(fā)甲狀腺紊亂，造成非甲狀腺疾病綜合征[9]。目前在針對(duì)遺傳代謝性疾病進(jìn)行治療的過(guò)程中，器官移植已經(jīng)成為了比較常見(jiàn)的手術(shù)方式，特別是對(duì)一些終末期器官功能進(jìn)行治療，這種手段非常有效，近些年來(lái)發(fā)現(xiàn)非甲狀腺疾病綜合癥與器官移植之間也存在著一定的關(guān)系，特別是接受肝移植后的第1天，很有可能發(fā)生非甲狀腺疾病綜合征。

在維持內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)的過(guò)程中，不可或缺的就是線粒體這一重要細(xì)胞器，線粒體往往與類固醇激素的合成之間有著重要關(guān)系，而所提供的能量就是ATP[10]。線粒體疾病的抑制性很強(qiáng)，一旦出現(xiàn)問(wèn)題，很有可能造成多系統(tǒng)異常。遺傳性腺體疾病往往會(huì)對(duì)患兒的內(nèi)分泌造成異常，包括細(xì)胞內(nèi)激素的產(chǎn)生或細(xì)胞外激素分泌障礙，非甲狀腺疾病綜合征就是其中的一種。另外普拉德威利綜合癥，這種魚基因組印記相關(guān)的疾病，往往也會(huì)導(dǎo)致新生兒出生后出現(xiàn)肌肉張力減退、食欲過(guò)剩、矮身高、性腺功能減退行為問(wèn)題的，因下丘腦分泌異常而導(dǎo)致生長(zhǎng)激素匱乏，引發(fā)非甲狀腺疾病綜合征。但通過(guò)對(duì)體質(zhì)量的控制，這種非甲狀腺疾病綜合癥可以逐漸消失。

除此之外先天性糖基化障礙這種因常染色體隱性遺傳而導(dǎo)致的遺傳代謝性疾病，雖然在臨床上呈現(xiàn)出多樣性，但長(zhǎng)此以往會(huì)導(dǎo)致多器官多系統(tǒng)受到損害，從無(wú)臨床具體表現(xiàn)到病情危重，存在非甲狀腺疾病綜合征的狀態(tài)，這一系列的遺傳性疾病意味著在罕見(jiàn)遺傳代謝疾病中，對(duì)于非甲狀腺疾病綜合征的診治也要給予高度重視。

在最近診斷過(guò)程中可以利用TSH水平的升高程度來(lái)判斷原發(fā)性甲狀腺功能是否出現(xiàn)減退，進(jìn)而排除非甲狀腺疾病綜合征，需要結(jié)合下丘腦和垂體性疾病導(dǎo)致的繼發(fā)性甲狀腺功能減退進(jìn)行鑒別，如果出現(xiàn)較高的皮脂醇水平、垂體泌乳素以及促性腺激素正常，那么則可以判定為非甲狀腺疾病綜合征患兒，但如果皮質(zhì)醇和促性腺激素水平下降，垂體泌乳素水平偶爾上升，那么很有可能是繼發(fā)性甲狀腺功能減退，具體情況應(yīng)結(jié)合實(shí)驗(yàn)室及醫(yī)學(xué)影像的檢查結(jié)果進(jìn)行診斷。

各種急慢性疾病患兒伴有NTIS已經(jīng)是一種較為常見(jiàn)的醫(yī)療現(xiàn)象，部分專家認(rèn)為這是機(jī)體能量自我保護(hù)的適應(yīng)方式，但這一理論并不適合所有情況，在小部分情況下NTIS的出現(xiàn)是否屬于適應(yīng)機(jī)制并不能完全確定，尚需要進(jìn)一步研究。而關(guān)于NTIS的治療，還需要結(jié)合具體情況制定治療方案，例如施行冠狀動(dòng)脈支路移植（CABG）的患兒應(yīng)用補(bǔ)充T3替代療法能夠獲取良好的治療效果，有效降低患兒死亡率。但對(duì)于擴(kuò)張型心肌病伴有NTIS的患兒，應(yīng)用T3后，雖然左心室的舒張量與每搏輸出量都得到了明顯的改善，但其心臟內(nèi)外的壓力卻無(wú)明顯的變化。另外，對(duì)于肥胖伴有NTIS的患兒而言，常用的治療方案為補(bǔ)充甲狀腺激素治療，但通過(guò)回顧性分析發(fā)現(xiàn)該治療方案的持續(xù)性效果并不佳，尤其是對(duì)于減肥期間的患者其效果更不能確定，另外該方案治療后的發(fā)病率和死亡率之間差異較小，也論證了這一觀點(diǎn)[11]。

目前，在醫(yī)療界針對(duì)以補(bǔ)充T3或T4作為NTIS的常規(guī)療法是否具有良好的治療效果仍然存在著爭(zhēng)論，一時(shí)間難以形成定論，但對(duì)于新的治療方案的研究卻一直沒(méi)有停歇。相關(guān)專家針對(duì)NTIS疾病提出了聯(lián)合應(yīng)用生長(zhǎng)激素釋放肽2（GHRP-2）和促甲狀腺激素釋放激素治療方案，這對(duì)于該疾病的治療提供了新的方向，而這種治療方案具有良好的恢復(fù)T4水平的效果，并且能夠提高甲狀腺激素釋放的反應(yīng)性，對(duì)于患兒整體代謝狀況具有明顯的改善效果[12-13]。另外，針對(duì)肥胖、高血脂和高LP（a）伴有NTIS的患兒，科研人員研發(fā)出了以TRB受體激動(dòng)劑（GC-1）為主的新藥，其主要通過(guò)選擇性調(diào)節(jié)TRA來(lái)激活TRB，從而提高新陳代謝的速率，實(shí)現(xiàn)T3水平的恢復(fù)。使NTIS的治療又多了一個(gè)替代方案。而越來(lái)越多新的治療方案的出現(xiàn)能夠不斷提高NTIS的治療效果，從而降低該疾病對(duì)患兒甲狀腺功能的影響，使患兒能夠更加健康的成長(zhǎng)。

臨床上，非甲狀腺疾病綜合征會(huì)對(duì)患兒的甲狀腺功能造成極大的影響，且該影響會(huì)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，屬于損傷機(jī)制，預(yù)后較差。但因?qū)е路羌谞钕偌膊【C合征的因素有很多，需要在治療過(guò)程中進(jìn)行明確的分辨，找到問(wèn)題的原因，才能夠進(jìn)行有效的干預(yù)措施。