瑞舒伐他汀對支氣管哮喘患者氣道炎癥、肺功能及病情控制的影響

李劍 佟金平 苗姝

【摘要】 目的：探討瑞舒伐他汀對支氣管哮喘患者氣道炎癥、肺功能及病情控制的影響。方法：選取2019年1-12月于大連大學附屬新華醫院呼吸內科就診的支氣管哮喘患者60例，按照隨機數字表法分為治療組和對照組，各30例。對照組患者給予沙美特羅替卡松粉吸入劑治療，治療組患者在對照組的基礎上給予瑞舒伐他汀鈣片治療。治療前和治療12周后，比較兩組血清中IL-4、IL-5、IL-13及IL-17水平;比較兩組的第一秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred）、呼氣峰流速占預計值百分比（PEF%pred）和哮喘控制測試（ACT）評分。結果：治療12周后，兩組患者血清中IL-4、IL-5、IL-13及IL-17水平均較治療前明顯降低，差異均有統計學意義（P<0.05）;且治療組患者治療后各項指標均較對照組降低更加明顯，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療12周后，兩組患者FEV1%pred、PEF%pred、ACT評分均較治療前顯著升高，差異均有統計學意義（P<0.05）;且治療組患者治療后各項指標均較對照組升高更加顯著，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：瑞舒伐他汀可通過糾正Th1/Th2免疫失衡，抑制Th17細胞分化，減少IL-17的分泌而發揮免疫調節作用，且增強糖皮質激素的抗炎作用，從而減輕哮喘氣道炎癥，改善肺功能，提高哮喘臨床控制水平，為哮喘治療提供新方向。

【關鍵詞】 支氣管哮喘 瑞舒伐他汀 氣道炎癥 肺功能

[Abstract] Objective： To explore the impact of Rosuvastatin on airway inflammation， pulmonary function and disease control of patients with bronchial asthma. Method： From January 2019 to December 2019， 60 patients with bronchial asthma were selected in the department of respiratory， Affiliated Xinhua Hospital of Dalian University. According to the expression of random numbers， they were divided into treatment group and control group， 30 cases in each group. The patients in the control group were given Salmeterol Xinafoate and Fluticasone Propionate Powder for Inhalation， the patients in the treatment group were given Rosuvastatin Calcium Tablets on the basis of the control group. Before and after 12 weeks of interventions， serum levels of IL-4， IL-5， IL-13 and IL-17 were compared between the two groups; the percentages of forced expiratory volume in the first second （FEV1%pred）， peak expiratory flow in the first second （PEF%pred）， and asthma control test （ACT） scores were compared between the two groups. Result： After 12 weeks of treatments， the serum levels of IL-4， IL-5， IL-13 and IL-17 were significantly decreased in both groups， the differences were statistically significant （P<0.05）; above indicators in the treatment group after treatment were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. After 12 weeks of treatments， FEV1%pred， PEF%pred and ACT scores were significantly increased in both groups， the differences were statistically significant （P<0.05）; above indicators in the treatment group after treatment were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： Rosuvastatin can exert immune regulation through correcting the imbalance of Th1/Th2， restraining Th17 cell differentiation， decreasing the level of IL-17， and enhance anti-inflammatory effect of glucocorticoids， thereby can relieve the airway inflammation， improve pulmonary function， raise the level of asthma control， and provide a new direction for asthma treatment.

[Key words] Bronchial asthma Rosuvastatin Airway inflammation Pulmonary function First-authors address： Affiliated Xinhua Hospital of Dalian University， Dalian 116021， China

支氣管哮喘（bronchial asthma）簡稱哮喘，是一種臨床上常見的慢性呼吸系統疾病，近年來其患病率逐年上升。據統計，全球至少有3億哮喘患者，每年至少有250 000例患者因哮喘死亡[1];2013年中國哮喘聯盟發布，我國約有3 000萬哮喘患者，每年醫療費用約為900億元人民幣[2]。隨著GINA指南知識在臨床上的廣泛推廣與普及，吸入糖皮質激素和長效β2受體激動劑聯合使用極大地提高了哮喘的臨床控制水平，然而哮喘的急診就診率和死亡率卻未見顯著降低[3]。因此，有關新型哮喘治療藥物仍然是亟待研究的熱點。哮喘是由多種細胞和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病，其發病機制與Th1/Th2免疫失衡以及Th17細胞功能亢進密切相關[4-6]。他汀類藥物是目前臨床上最常用的降血脂藥，但最近研究發現它還具有抗炎作用和免疫調節作用，對多種疾病治療有益。本研究旨在探討瑞舒伐他汀對支氣管哮喘患者氣道炎癥、肺功能及病情控制水平的影響，為哮喘的藥物治療提供新選擇。現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1-12月在大連大學附屬新華醫院呼吸內科就診的60例支氣管哮喘患者作為研究對象。納入標準：（1）診斷符合2016年中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組制定《支氣管哮喘防治指南》的診斷標準[7];（2）對試驗藥物無過敏史;（3）年齡大于18歲。排除標準：（1）職業性哮喘;（2）合并慢性阻塞性肺疾病;（3）合并肺部惡性腫瘤;（4）合并其他系統嚴重疾病;（5）妊娠或哺乳期婦女;（6）依從性差的患者。將所有入選的哮喘患者按照隨機數字表法分為治療組和對照組，各30例。所有入選患者均自愿參加并簽署知情同意書，該研究已經醫院倫理學委員會批準。

1.2 治療方法 對照組給予沙美特羅替卡松粉吸入劑（商品名：舒利迭，生產廠家：英國葛蘭素史克公司，批準文號：進口藥品注冊證號H20150324，規格：50 μg︰250 μg/吸）治療，2吸/d。治療組在對照組基礎上給予瑞舒伐他汀鈣片（生產廠家：浙江京新藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20080483，規格：10 mg/片）口服，10 mg/d。兩組療程均為12周。

1.3 觀察指標與評價標準 （1）兩組患者分別于治療前和治療12周后清晨空腹抽取靜脈血5 mL，應用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法檢測IL-4、IL-5、IL-13及IL-17等炎癥介質水平，試劑盒購自美國R&D公司，嚴格按照操作說明書進行檢測。（2）肺功能測定。兩組患者分別于治療前和治療12周后，使用肺功能儀（購自德國YAEGER公司）進行測定第一秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred）、呼氣峰流速占預計值百分比（PEF%pred）。（3）哮喘控制測試（ACT）評分，包括5個問題，涉及日間、夜間癥狀和哮喘急救藥物的使用情況等。每個問題按不同嚴重程度分評為1～5分，最終相加得出ACT總分。ACT等于25分為完全控制，ACT在20～24分為良好控制，ACT<20分為未控制。兩組患者分別于治療前及治療12周后如實填寫ACT問卷。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 治療組中，男14例，女16例，平均年齡（38.65±10.16）歲，平均病程（10.82±5.18）年。對照組中，男15例，女15例，平均年齡（36.98±10.08）歲，平均病程（10.95±5.32）年。兩組患者的性別、年齡、病程比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者治療前后血清IL-4、IL-5、IL-13及IL-17水平比較 治療后，兩組患者血清IL-4、IL-5、IL-13及IL-17均較治療前明顯下降，差異均有統計學意義（P<0.05）;且治療組患者治療后較對照組下降更加明顯，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組患者治療前后FEV1%pred、PEF%pred、ACT評分比較 治療后，兩組患者FEV1%pred、PEF%pred、ACT評分均較治療前顯著升高，差異均有統計學意義（P<0.05）;且治療組患者治療后較對照組升高更加顯著，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

支氣管哮喘是由多種細胞（包括嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、平滑肌細胞、氣道上皮細胞等）及細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病[7]。吸入糖皮質激素聯合長效β2受體激動劑的規范化使用是當前哮喘治療的基石，雖然可以使哮喘患者病情獲得更好的控制，但是哮喘患者的獲益依然有限[3]。盡管哮喘的本質是氣道慢性炎癥，但其具體的發病機制非常復雜，迄今尚未完全了解，特別是關于氣道炎癥的啟動機制尚需更加深入詳細的研究。目前研究發現，支氣管哮喘的發病機制與免疫功能失衡存在著非常密切的聯系，哮喘被認為是T淋巴細胞介導的變態反應所導致的氣道慢性炎癥性疾病。雖然他汀類藥物在臨床上通常被用作降血脂藥，但近年來其抗炎作用和免疫調節作用在臨床上已經引起了廣泛關注;他汀類藥物中的瑞舒伐他汀是一種作用較強、有效的制劑。

Th1/Th2免疫調節失衡在哮喘發病過程中起著非常重要的作用，主要表現為Th2細胞過度增殖以及功能活化亢進，其通過分泌IL-4、IL-5、IL-13等炎癥介質，進而誘導嗜酸性粒細胞趨化性募集、B淋巴細胞過度增殖活化和合成釋放IgE、肥大細胞脫顆粒、氣道杯狀細胞增殖及支氣管分泌物增多[8]，最終導致哮喘氣道慢性炎癥的發生與發展，這也是哮喘氣道重塑的關鍵原因。GATA-3是一種重要的核轉錄因子，可調節Th0細胞向Th2細胞分化并促進Th2細胞分泌炎癥介質，其表達增加與Th2細胞失衡程度呈明顯正相關[9]，研究發現他汀類藥物可顯著抑制GATA-3的表達[10];此外，Mira等[11]還發現他汀類藥物通過CCL1通路可以上調起負性調節作用的Treg細胞數量，從而導致Th1/Th2免疫應答平衡的重建。本研究結果顯示，兩組哮喘患者治療后的IL-4、IL-5和IL-13水平均明顯低于治療前（P<0.05），且治療組患者聯合瑞舒伐他汀治療后上述各項指標下降更為明顯（P<0.05）。這表明，瑞舒伐他汀可以通過糾正Th1/Th2免疫失衡和抑制Th2細胞功能來有效減輕哮喘患者的氣道慢性炎癥。

近年來，關于Th細胞的研究逐步深入，發現除Thl、Th2細胞之外，CD4+T淋巴細胞還可分化出另一個重要亞群—Th17細胞。IL-17是Th17細胞分泌的特征性細胞因子，通過趨化與募集氣道內的炎癥細胞發揮其強大的生物學作用，進而加重哮喘的氣道炎癥反應[12-13];此外，IL-17還能通過活化成纖維細胞、巨噬細胞和氣道上皮細胞，并且促進炎癥因子如GM-CSF、TNF-α、IL-6、IL-8等的釋放[14-15]，導致哮喘的氣道重塑;最終誘發哮喘的發生與發展。可見，IL-17是T淋巴細胞誘導的哮喘氣道炎癥反應的早期啟動因子。Th17細胞的分化主要取決于干擾素調節因子4（IRF4），他汀類藥物可直接抑制Rho/ROCK通路，從而抑制IRF4的磷酸化，減少Th17細胞的分化與產生[16]。此外，也有研究發現，普伐他汀可通過抑制CD4+T淋巴細胞中IL-17的轉錄因子—維甲酸相關孤核激素受體C（RORC）的表達，減少IL-17的產生與分泌[17]。本研究結果顯示，兩組患者治療后的IL-17水平均較治療前顯著降低（P<0.05），且治療組治療后IL-17降低更加顯著（P<0.05）。這表明，瑞舒伐他汀可抑制Th17細胞的分化并降低IL-17的分泌，進而發揮其免疫調節作用，減輕哮喘的氣道慢性炎癥。

吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）是T細胞免疫調節劑，同時可誘導機體產生免疫耐受，IDO通路在控制哮喘氣道炎癥中起著極其關鍵的作用[18]。糖皮質激素通過激素誘導的腫瘤壞死因子受體與配體相結合，再經NF-κB非經典途徑導致IDO被激活和轉錄增加，進而發揮其抗炎作用。研究發現他汀類藥物可以協同增強糖皮質激素的抗炎效應，其作用機制為他汀類藥物通過兩種不同但又相互關聯的通路啟動激活IDO[19-20]。本研究結果顯示，兩組患者治療后的FEV1%pred、PEF%pred、ACT評分均較治療前明顯升高（P<0.05），且治療組治療后上述各項指標升高均更加明顯（P<0.05）。這表明，瑞舒伐他汀通過輔助吸入性糖皮質激素抗炎治療，可有效改善哮喘患者的肺功能，提高哮喘患者的臨床控制水平。

綜上所述，瑞舒伐他汀可通過糾正Th1/Th2免疫失衡，抑制Th17細胞分化，減少IL-17的分泌而發揮免疫調節作用，且增強糖皮質激素的抗炎作用，從而減輕哮喘氣道炎癥，改善肺功能，提高哮喘臨床控制水平，為哮喘治療提供新方向，但其作用機制仍有待于更加深入的研究揭示。

參考文獻

[1] Croisant S.Epidemiology of asthma：prevalence and burden of disease[J].Adv Exp Med Biol，2014，795：17-29.

[2]馮曉凱，林江濤，蘇楠，等.我國14歲以上人群支氣管哮喘患病危險因素的調查分析[J].中華醫學雜志，2014，94（16）：1209-1214.

[3] von Mutius E，Hartert T.Update in asthma 2012[J].Am J Respir Crit Care Med，2013，188（2）：150-156.

[4] Al-Daghri N M，Alokail M S，Draz H M，et al.Th1/Th2 cytokine pattern in Arab children with severe asthma[J].Int J Clin Exp Med，2014，7（8）：2286-2291.

[5] Bettelli E，Korn T，Oukka M，et al.Induction and effector functions of Th17 cells[J].Nature，2008，453：1051-1057.

[6] Shi Y H，Shi G C，Wan H Y，et al.Coexistence of Th1/Th2 and Th17/Treg imbalances in patient with allergic asthma[J].Chin Med J（Engl），2011，124：1951-1956.

[7]中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組.支氣管哮喘防治指南[J].中華結核和呼吸雜志，2016，39（9）：675-697.

[8] Martinez F D，Vercelli D.Asthma[J].Lancet，2013，382（9901）：1360-1372.

[9] Wang Z，Li W，Chen H，et al.Effect of sublingual immunotherapy on level of cytokines in PBMCs of patients with allergic asthma[J].J Huazhong Univ Sci Technology Med Sci，2011，31（3）：376-378.

[10] Yoshihara S，Fukuda H，Arisaka O.Usefulness of suplatast tosilate，a Th2 cytokine inhibitor based on the Th1/Th2 ratio for allergic disease in children：a retrospective study[J].Arzneimittel-Forschung，2011，61（7）：421-424.

[11] Mira E L B，Barber D F，Jim B S，et al.Statins induce regulatory T cell recruitment via a CCL1 dependent pathway[J].

J Immunol，2008，181（5）：3524-3534.

[12] Schnyder-Candrian S，Togbe D，Couillin I，et al.

Interleukin-17 is a negative regulator of established allergic asthma[J].J Exp Med，2006，203（12）：2715-2725.

[13] Oda N，Canelos P B，Essayan D M，et al.Interleukin-17F induces pulmonary neutrophilia and amplifies antigen-induced allergic response[J].Am J Respir Crit Care Med，2005，171（1）：12-18.

[14] Linden A，Laan M，Anderson G P.Neutrophils，interleukin-17A and lung disease[J].Eur Respir J，2005，25（1）：159-172.

[15] van den Berg A，Kuiper M，Snoek M，et al.Interleukin-17 induces hyperresponsive interleukin-8 and interleukin-6 production to tumor necrosis factor-alpha in structural lung cells[J].Am J Respir Cell Mol Biol，2005，33（1）：97-104.

[16] Zhang X，Tao Y，Troiani L，et al.Simvastatin inhibits IFN regulatory factor 4 expression and Th17 cell differentiation in CD4+T cells derived from patients with multiple sclerosis[J].Journal of Immunology，2011，187（6）：3431-3437.

[17] Imamura M，Okunishi K，Ohtsu H，et al.Pravastatin attenuates allergic airway inflammation by suppressing antigen sensitisation，interleukin-17 production and antigen presentation in the lung[J].Thorax，2009，64（1）：44-49.

[18] Mellor A L，Munn D H.IDO expression by dendritic cells：tolerance and tryptophan catabolism[J].Nat Rev Immunol，2004，4：762-774.

[19] Maneechotesuwan K，Ekjiratrakul W，Kasetsinsombat K，et al.Statins enhance the anti-inflammatory effects of inhaled corticosteroids in asthmatic patients through increased induction of indoleamine 2，3-dioxygenase[J].J Allergy Clin Immunol，2010，126（4）：754-762.

[20]潘文森，肖冉冉，關繼濤，等.阿托伐他汀對哮喘大鼠氣道炎癥、重塑及血清學相關炎癥指標的影響[J].河北醫科大學學報，2017，38（9）：1007-1010，1019.

（收稿日期：2020-08-10） （本文編輯：張爽）