肝衰竭合并真菌感染危險(xiǎn)因素meta分析

蔡秋紅，崔琦，王余彥，曾愛中

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科，重慶 400016)

0 引言

肝衰竭是一種病因復(fù)雜、臨床表現(xiàn)多樣、短期病死率高的一種危及生命的臨床綜合征[1]。近年來真菌感染在免疫功能低下和正常人群中的發(fā)病率也在增加[2]，肝衰竭合并真菌感染后臨床癥狀一般不典型，診斷缺乏有效手段。由于抗真菌藥的肝臟毒性，肝衰竭合并真菌感染治療效果較差。所以臨床實(shí)際中應(yīng)注重真菌感染的預(yù)防。近年來許多文獻(xiàn)都報(bào)道了肝衰竭合并真菌感染的相關(guān)危險(xiǎn)因素，但結(jié)論并不完全一致。本研究旨在對近10年來肝衰竭合并真菌感染的危險(xiǎn)因素進(jìn)行薈萃分析，為臨床肝衰竭合并真菌感染的預(yù)防及早期治療提供更多依據(jù)，改善患者預(yù)后。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

1)中文檢索式：(肝衰竭OR 肝功能衰竭OR 重型肝炎 OR慢加急性肝衰竭OR 慢性肝衰竭)AND真菌 2)英文檢索式：(“Liver Failure” OR “Hepatic Failure” OR “Acute On Chronic Liver Failure” OR “Chronic Liver Failure”) AND (“Fungus”O(jiān)R “Fungi” OR “Fungal infection”O(jiān)R “Invasive Fungal Infections” OR “Mold” OR “Invasive Mycoses” )AND (“china”O(jiān)R“Chinese”)通過計(jì)算機(jī)在CNKI、Wanfang、VIP、CBM、Pubmed、Embase、Cochrane圖書館上檢索文獻(xiàn)，檢索時(shí)間：2010.1.1-2019.12.31。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1)研究內(nèi)容：肝衰竭合并真菌感染臨床特點(diǎn)分析或危險(xiǎn)因素分析；2)研究人群：確診為肝衰竭的住院患者；3)研究類型：觀察性病例對照研究；4)暴露因素：任何影響因素(≥3篇文獻(xiàn)共同研究的臨床變量)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)研究人群不能代表一般個(gè)體；2)無病例對照；3)與主題無關(guān)、綜述文獻(xiàn)或者未公開發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)納入研究的特征，依據(jù) Cochrane 推薦的Newcastle-Ottawa-Scale (NOS)工具進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。共涉及到研究人群選擇、組間可比性、暴露因素的測量3個(gè)方面8個(gè)條目，共 9 分，評分越高，質(zhì)量越好。

1.4 方法

1.4.1 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

兩名評價(jià)人員(蔡秋紅和崔琦)分別依據(jù)納入、排除及文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)篩選出合格文獻(xiàn)，篩選與評價(jià)過程中意見不一致時(shí)由第三者(王余彥)或雙方討論解決。

1.4.2 納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的提取依據(jù)

循證醫(yī)學(xué)PICO原則設(shè)計(jì)資料提取表格，以肝衰竭并發(fā)真菌感染相關(guān)危險(xiǎn)因素(廣譜抗生素的使用、激素的使用、外周血白細(xì)胞減少、合并其他并發(fā)癥、侵入性操作及MELD評分)和預(yù)后(病死率)為指標(biāo)制作表格并提取相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Stata15.1軟件進(jìn)行薈萃分析，采用Q值、I2值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若(P≤0.1，I2≥50%)，表示異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，否則，采用固定效應(yīng)模型；采用 OR 值或WMD值及其 95%CI作為肝衰竭合并真菌感染危險(xiǎn)因素的效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。必要時(shí)進(jìn)行亞組分析及敏感性分析。采用漏斗圖和Egger’s線性回歸法進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，若發(fā)表偏倚存在，采用剪補(bǔ)法(trim and fill method)[3]對結(jié)果進(jìn)行評價(jià)解釋。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

共檢索出文獻(xiàn)448篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)238篇，閱讀標(biāo)題及摘要后排除無關(guān)文獻(xiàn)173篇，閱讀全文后排除綜述2篇、無病例對照21篇、缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)文獻(xiàn)1篇，最后對13篇文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，總樣本量2489例，肝衰竭合并真菌感染833例。(具體納入文獻(xiàn)基本信息見表1)。

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

依據(jù)NOS評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中8條內(nèi)容對納入文獻(xiàn)進(jìn)行評分，其中評分為7分的文獻(xiàn)有5篇，8分的4篇，9分的4篇。

2.3 肝衰竭合并真菌感染危險(xiǎn)因素薈萃分析

2.3.1 廣譜抗生素的使用與肝衰竭合并真菌感染的關(guān)系

共納入7篇文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.314，I2=15.2%，選用固定效應(yīng)模型。薈萃分析結(jié)果(見圖1)示：廣譜抗生素的使用在感染組與對照組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=6.4895% CI (4.44，9.46)P＜0.05]。

2.3.2 激素的使用與肝衰竭合并真菌感染的關(guān)系

共納入7篇文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.749，I2=0.0%，選用固定效應(yīng)模型。薈萃分析結(jié)果(見圖2)示：激素的使用在感染組與對照組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=6.8395% CI (4.74，9.83)P＜0.05]。

2.3.3 外周血白細(xì)胞減少與肝衰竭合并真菌感染的關(guān)系

共納入7篇文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.260，I2=22.2%，選用固定效應(yīng)模型。薈萃分析結(jié)果(見圖3)示：白細(xì)胞減少在感染組與對照組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.1895% CI (1.69，2.82)P＜0.05]。

2.3.4 合并基礎(chǔ)疾病與肝衰竭合并真菌感染的關(guān)系

共納入3篇文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.542，I2=0.0%，選用固定效應(yīng)模型。薈萃分析結(jié)果(見圖4)示：合并基礎(chǔ)疾病(如慢阻肺、糖尿病等)在感染組與對照組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.2595% CI (2.29，4.62)P＜0.05]。

2.3.5 侵入性操作與肝衰竭合并真菌感染的關(guān)系

共納入11篇文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.000，I2=76.8%，有重度異質(zhì)性，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。薈萃分析結(jié)果(見圖5)示：侵入性操作在感染組與對照組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.2195% CI (2.56，6.92)P＜0.05 ]。本因素研究效應(yīng)值合并后有重度異質(zhì)性，故進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示各研究對合并效應(yīng)值的改變不大；用漏斗圖進(jìn)行了發(fā)表偏倚定性分析(見圖6)；Egger’s線性回歸法結(jié)果顯示P＜0.05。“剪補(bǔ)法”結(jié)果提示剪補(bǔ)前后效應(yīng)值發(fā)生明顯改變。

2.3.6 MELD評分與肝衰竭合并真菌感染的關(guān)系

共納入4篇文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.000，I2=93.5%，有重度異質(zhì)性，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。薈萃分析結(jié)果(見圖7)示：MELD評分在感染組與對照組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=10.3595% CI (6.19，14.50)P＜0.05 ]。敏感性分析結(jié)果表明各研究對合并效應(yīng)值無明顯改變。

2.4 肝衰竭合并真菌感染與預(yù)后的關(guān)系

共納入6篇文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.442，I2=0.0%，選用固定效應(yīng)模型。薈萃分析結(jié)果(見圖8)示：病死率在感染組與對照組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.3395% CI (1.75，3.10)P＜0.05 ]。

3 討論

圖1 廣譜抗生素的使用與肝衰竭合并真菌感染薈萃分析

圖2 激素的使用與肝衰竭合并真菌感染薈萃分析

圖3 外周血白細(xì)胞減少與肝衰竭合并真菌感染薈萃分析

肝衰竭是由多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致合成、解毒、代謝和生物轉(zhuǎn)化功能嚴(yán)重障礙或失代償，容易出現(xiàn)多種臨床并發(fā)癥[17]，其病死率約33%左右[18]。既往研究顯示侵襲性真菌病與高發(fā)病率及死亡率相關(guān)，它的診斷具有挑戰(zhàn)性，及時(shí)的治療往往取決于高度的臨床懷疑[19]。肝衰竭合并真菌感染后臨床癥狀無特異性，真菌培養(yǎng)陽性率低，確診較困難。由于抗真菌藥物的肝臟毒性，在抗真菌藥物選擇上也存在困難，導(dǎo)致治療效果欠佳，總體預(yù)后差。所以，對于真菌感染的預(yù)防極為重要。肝衰竭患者免疫功能低下，合并各種感染的機(jī)會增加，在真菌感染前，大多數(shù)患者已發(fā)生過細(xì)菌感染[20]。臨床上長期使用廣譜抗生素，改變了體內(nèi)正常菌群的生理平衡，使菌群失調(diào)，所以真菌開始生長繁殖形成病灶侵害周圍組織或向其他部位擴(kuò)散，從而造成真菌感染[21]。本研究薈萃分析表明肝衰竭合并真菌感染與廣譜抗生素的使用有關(guān)。肝衰竭發(fā)病過程中，膽紅素升高明顯，患者出現(xiàn)黃疸。為了促進(jìn)黃疸消退，減輕肝臟細(xì)胞炎癥反應(yīng)，以及預(yù)防輸血制品或補(bǔ)充白蛋白時(shí)的過敏反應(yīng)等，許多肝衰竭患者在住院過程中使用過糖皮質(zhì)激素治療。激素會明顯抑制人體細(xì)胞免疫及體液免疫，使人體抵抗力下降，白細(xì)胞吞噬能力減弱，菌群失調(diào)，易引起真菌感染[22]。本研究薈萃分析結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)。白細(xì)胞是機(jī)體一種重要的免疫細(xì)胞，具有吞噬、清除體內(nèi)病原菌的作用。肝衰竭患者多有長期慢性肝病病史，合并脾功能亢進(jìn)時(shí)，外周血白細(xì)胞明顯減少，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能進(jìn)一步下降，真菌感染機(jī)會隨之增加。肝衰竭時(shí)患者病情重，易合并感染、營養(yǎng)不良、腹水等并發(fā)癥，同時(shí)也增加了臨床侵入性操作的機(jī)會。N Verma等[23]的研究結(jié)果表明機(jī)械通氣和血液透析是肝衰竭合并真菌感染的高危因素。侵入性操作(靜脈穿刺、血液透析、各種導(dǎo)管置入等)破壞了人體的天然免疫屏障[24]，使真菌感染的機(jī)會增加。肝衰竭患者由于肝細(xì)胞壞死，導(dǎo)致肝臟合成、解毒、代謝及生物轉(zhuǎn)化等功能下降，在此基礎(chǔ)上，若同時(shí)合并有如慢性阻塞性肺疾病、糖尿病等基礎(chǔ)病，其免疫功能更差，更容易合并細(xì)菌或真菌感染。既往有文獻(xiàn)研究表明糖尿病與真菌感染的發(fā)展有關(guān)[23,25]。MELD評分為終末期肝病預(yù)后預(yù)測模型，可以反映終末期肝病患者病情嚴(yán)重程度，許多文獻(xiàn)研究結(jié)果顯示MELD評分與肝衰竭合并真菌感染有關(guān)。這可能與終末期肝病患者肝功能嚴(yán)重受損，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降，對各種病原菌的清除能力下降，容易并發(fā)機(jī)會性感染有關(guān)。所以，以上薈萃分析結(jié)果表明，廣譜抗生素或者激素的使用、外周血白細(xì)胞減少、侵入性操作、合并基礎(chǔ)疾病、MELD評分是肝衰竭合并真菌感染的危險(xiǎn)因素。肝衰竭合并真菌感染后其預(yù)后更差。

圖4 合并基礎(chǔ)疾病與肝衰竭合并真菌感染薈萃分析

圖5 侵入性操作與肝衰竭合并真菌感染薈萃分析

圖6 發(fā)表偏倚分析漏斗圖

圖7 MELD評分與肝衰竭合并真菌感染薈萃分析

圖8 肝衰竭合并真菌感染預(yù)后（病死率）薈萃分析

近年來隨著臨床治療技術(shù)的進(jìn)展，肝衰竭合并真菌感染的發(fā)生率和病死率卻并未下降。既往也有文獻(xiàn)對相關(guān)因素進(jìn)行過薈萃分析[26]，本研究通過對近10年來相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，合并基礎(chǔ)疾病也是肝衰竭合并真菌感染的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素。研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量評分較高，總體異質(zhì)性較低，薈萃分析結(jié)果較穩(wěn)健可信，可以為臨床醫(yī)師在實(shí)踐中對肝衰竭合并真菌感染的預(yù)防提供理論參考依據(jù)。