金天格膠囊對他莫昔芬治療的乳腺癌患者的骨密度及 骨代謝干預研究

葉春伶，唐翔

(北京市回民醫院外科，北京 10054)

0 引言

全世界范圍內，乳腺癌占女性惡性腫瘤的比例約為25%，我國近年來約有30萬例/年新發病例。[1]以往的研究表面，乳腺癌細胞本身可能存在抑制成骨細胞活性，誘導破骨細胞活性增加的作用，引起骨質疏松。[2]以他莫昔芬為代表的內分泌治療藥物，是目前乳腺癌最常用的內分泌治療藥物，由于其抗雌激素作用，可能引起骨質疏松。[3]回顧以往的研究，發現尚無對乳腺癌患者的骨代謝與骨密度利用金天格干預并進行研究的先例。本研究以我院乳腺癌患者作為研究對象，進行了相應分析。研究已經我院倫理委員會的批準。

本研究使用的骨代謝指標主要包括以下幾項：骨鈣素(bone gamma-carboxyglutamic-acid-containing proteins，BGP)，Ⅰ型前膠原羧基末端肽(procollagen type I carboxyterminal peptide，PICP)，維生素D(Vitamin D，VD)，甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)。骨密度應用所測的超聲速度絕對值(Speed of Sound，SOS)的中位數進行比較。

1 資料與方法

1.1 病例資料

2014年1月至2018年12月在我院外科進行乳腺癌根治術的女性，年齡42-65歲，平均(51.45±3.17)歲，總數209例。

完成本項研究的乳腺癌患者共106例，入選患者平均年齡(50.65±3.09)歲，所有患者均進行為期1年的隨訪。

1.2 方法

(1)病例入選標準，符合以下條件：

a術后病理為乳腺癌及雌激素受體陽性；

b接受他莫昔芬的內分泌治療；

c依從性好，簽署知情同意書，能配合完成檢查；

d排除其他自身免疫性疾病；

e排除曾服用維生素D、鈣片、雙膦酸鹽等改善骨代謝藥物；

f排除婦科內分泌疾病史；

g排除骨質疏松病史；

(2)研究時間窗：2014年1月至2018年12月

1 根據入選條件篩選患者；

2 簽署知情同意書，按照統計人員預先編排入組順序，盲法編入藥物組(組A)，對照組(組B)；

3 所有入選組A及組B的女性于T1(入組時)，T2(6個月)，T3(1年)分別抽血檢查甲狀腺功能、骨代謝；于T3檢測一次骨密度。

4 組A及組B入組成員均于入組當日即開始服用藥物或安慰劑，持續用藥1年。

(3)檢測項目

a骨代謝：采用骨代謝4項試劑(羅氏診斷產品(上海)有限公司)，商品名骨代謝標志物質控液，可以檢測PTH、BGP、VD、PICP4項。

b超聲骨密度：檢測項目為腕關節SOS值，設備為M402348超聲骨密度儀，美國Sahara出品。

(4)使用藥物

藥物組(組A)：金天格(金花企業(集團)股份有限公司)，規格0.4g*36粒，藥物批號：Z20030080。用藥方式為口服，1日3次，每次3粒共1.2g，除金天格藥物外不再使用改善骨代謝的藥物或鈣片。

對照組(組B)：由金花企業(集團)股份有限公司提供不含有效成分，但包裝完全相同的安慰劑，口服，1日3次，每次3粒共1.2g，除金天格藥物外不再使用其他改善骨代謝藥物或鈣片。

1.3 統計方法

本研究所有數據采用SPSS 16.0軟件進行數據處理。

組A與組B這2組，分別在T1、T2、T3這3個時間段的組間骨代謝指標的組間差別，采用方差分析進行比較，并以P＜0.05為有統計學意義。

組A與組B各自組內骨代謝指標從T1至T3的變化，使用方差分析比較，以P＜0.05為有統計學意義。

比較組A與組B的在T3的組間骨密度變化，使用成組t檢驗分析2組之間是否存在差別，以P＜0.05為有統計學意義。

2 結果

組A最終入組55名，年齡(50.01±4.14)歲；

組B最終入組51名，年齡(51.09±5.07)歲。

表1 組A與組B的骨代謝及超聲骨密度比較

VD在T1時，2組的VD值無組間的統計學差別(P＞0.05)，T2及T3時均有組間的統計學差別(P＜0.05)。組A在T1至T3有統計學差異(P＜0.05)，組B在T1至T3無統計學差異(P＞0.05)。

PTH在T1-T3這3個時間段，2組的PTH值均沒有組間的統計學差別(P＞0.05)，2組組內在T1-T3也無統計學差異(P＞0.05)。

BGP在T1-T3這3個時間段，組A的BGP 值均沒有組內的統計學差別(P＞0.05)，組B的BGP值組內有統計學差異(P＜0.05)。2組BGP值組間在T1無統計學差異(P＞0.05)，T2及T3均存在組間差異(P＜0.05)。

PICP在T1時，2組的PICP 值無組間的統計學差別(P＞0.05)，T2及T3時均有組間的統計學差別(P＜0.05)。組A在T1至T3有統計學差異(P＜0.05)，組B在T1至T3無出統計學差異(P＞0.05)。

SOS值在T3時，組A與組B的骨密度有統計學差別(P＜0.05)。

3 討論

以往的研究提示，乳腺癌患者與非乳腺癌患者相比存在骨密度下降。[4]機制可能是乳腺癌細胞對成骨細胞與破骨細胞均存在調節作用。癌細胞分泌相關因子通過與成骨細胞與破骨細胞細胞膜表面的受體結合直接調節骨代謝。破骨細胞水平升高，成骨細胞水平減低，骨轉換周期減慢，從而導致骨量丟失，出現骨質疏松。[5]他莫昔芬作為雌激素抑制劑，進一步加劇了骨量流失，降低了骨密度[6]。

本研究采用的骨代謝各項指標主要臨床意義分別在于以下幾個方面：PTH則反映了破骨細胞活性。[7]當PTH增高時可表現為骨骼強度下降。[8]VD促進鈣質利用，抑制甲狀旁腺素分泌，[9]當發生VD缺乏易導致骨量流失。[10]PICP是占骨有機基質的90%的Ⅰ型膠原合成的前體，[11]其他研究提示PICP與骨形成正相關。[12]BGP反映了成骨細胞活性。[13]骨質合成活躍時可顯示BGP升高[14]。

為探索如何改進他莫昔芬治療的乳腺癌患者的骨密度，我們進行了相應研究，了解能否通過補充金天格的形式來改善他莫昔芬治療的乳腺癌患者骨密度。2017版《原發性骨質疏松癥診療指南》(中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會發布)，“中醫中藥治療”類別明確提到了本研究采用的金天格膠囊，將其收錄入進該指南的骨質疏松癥防治章節。相關研究提示金天格具有改善骨質疏松及促進骨生長的作用[15]。

經補充金天格后，他莫昔芬治療的乳腺癌患者BGP與PICP兩個指標較對照組改善，提示了金天格的增加改善了成骨細胞的功能。T3骨密度也要好于組B。很多研究提示，VD對于PTH具有抑制作用[16]，但本研究沒有觀察的類似的情況，這可能與檢測指標為總VD而非活性VD有關，不能反應有效VD對于PTH的影響。組B的BGP水平下降。而BGP是由成骨細胞合成并釋放入血，是成骨細胞的產物，BGP水平與骨形成或骨轉換率正相關，可能提示了他莫昔芬抑制了成骨細胞的作用，導致了骨密度下降。PTH在2組之間沒有體現差異，這可能反映了金天格對破骨細胞的影響作用較小或破骨細胞本身并不活躍。在沒有維生素D補充的情況下2組的VD值無統計學差異。組A的全程PICP均較組B低，反映了他莫昔芬可能存在對骨形成的抑制。超聲骨密度檢查提示，發現組B在T3時骨密度較正常女性減少，骨密度呈下降的趨勢，而組A沒有看到這樣的改變，提示金天格可以改善他莫昔芬治療的乳腺癌患者的骨密度。

金天格的主要成分為人工虎骨粉，既往研究提示了改善了小鼠骨質疏松模型骨密度的作用，但作用機制尚不明確。[17]本研究提示了金天格改善骨質疏松的原理可能在于促進成果細胞活動及增加VD，但未在使用金天格的同時監測使用者的血清鈣和尿鈣，需要在以后的研究中增加相關內容，避免在部分使用者中出現高鈣血癥或高鈣尿癥。

本研究提示了對他莫昔芬治療的乳腺癌患者補充金天格，有助于改善骨密度，將使這部分人群獲得更大的醫療效益。