MRI-T2*技術定量分析β-重型地中海貧血心臟、肝臟、胰腺鐵沉積及其與糖代謝的相關性

黃靜文，程子亮，楊綺華，余太慧，黎繼昕，蘇 赟，梁碧玲

(中山大學孫逸仙紀念醫院放射科，廣東 廣州 510120)

β-重型地中海貧血(β-thalassemia major, β-TM)為常染色體不完全顯性遺傳性溶血性疾病，長期反復輸血導致人體重要器官鐵沉積而出現相應并發癥，糖代謝異常甚至糖尿病成為嚴重影響患者遠期生存質量的主要并發癥之一[1]。與2型糖尿病相似，胰島素釋放減少及胰島素敏感性下降是發生β-TM糖尿病的兩大因素[1]。胰島素釋放減少與胰腺鐵沉積所致胰腺β細胞氧化損傷進而內分泌功能受損有關[2-3]；而胰島素敏感性下降與肝鐵毒性所致肝臟對胰島素清除能力減低有關[3]。心肌鐵沉積與血糖代謝異常存在相關性[4]。MRI-T2*技術現已廣泛用于定量評估心肌、肝臟及胰腺鐵沉積[2，4-5]，在不同設備間結果的一致性好，輕中度鐵沉積時測量結果受場強影響小。本研究采用MRI-T2*技術定量評估β-TM心肌、肝臟、胰腺鐵沉積，探討其與血糖代謝的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年5月—2016年1月于中山大學孫逸仙紀念醫院就診的109例β-TM患者，男75例，女34例，年齡5～35歲，中位年齡11歲，其中98例年齡<18歲。納入標準：①接受心臟、肝臟、胰腺MRI-T2*檢查；②經臨床血液學或基因診斷為β-TM。排除標準：①糖尿病家族史；②肥胖；③MR圖像質量不佳。其中91例于MR檢查前后2周內接受血清鐵蛋白、空腹血糖、空腹胰島素檢測，并記錄其穩態模型評價(homeostasis model assessment, HOMA)指標，包括胰島素抵抗指數(homeostatic model assessment for insulin resistance, HOMA-IR)和胰島β細胞功能指數(homeostatic model assessment for β-cells， HOMA-β)；參考糖尿病診斷標準[6]分為血糖正常組(空腹血糖<5.6 mmol/L，n=72)和血糖升高組(空腹血糖≥5.6 mmol/L，n=19)，后者包括4例已確診糖尿病(確診年齡均<18歲，已接受胰島素替代治療)及15例空腹血糖受損患者。

1.2 儀器與方法 采用Philips Intera 1.5T超導型MR儀，4通道SENSE體部線圈。囑患者檢查時屏氣，一次屏氣掃描一個層面。心臟T2*序列：采用黑血技術，配合心電門控，掃描層面定位于左心室短軸心尖與心底之間的中間層面，回波數8個，TE11.7 ms，回波間隔(delta TE)2.7 ms，TR 22 ms，FOV 400 mm×260 mm，層厚10 mm，帶寬790 Hz，翻轉角20°，矩陣248×90，掃描時間12 s。肝臟、胰腺T2*序列：肝臟于第一肝門與第二肝門之間掃描1層，胰腺掃描3層，分別包括胰頭、胰體及胰尾；回波數16個，TE10.85 ms，delta TE 0.90 ms，TR 200 ms，FOV 400 mm×200 mm，層厚6 mm，帶寬2 232 Hz，翻轉角20°，矩陣160×65，每層掃描時間16 s。

記錄相關資料，包括性別、年齡、身高、體質量、發病時間、輸血情況(開始輸血年齡、輸血年限、總輸入鐵量)和去鐵情況(開始去鐵年齡、去鐵年限)。

1.3 圖像分析 由2名具有3年以上MR診斷經驗的主治醫師采用英國CMR Tools軟件分別行定量分析，手動勾畫ROI并測量T2*值，以其測值的均值為最終結果，計算相應的橫向弛豫率R2*=1/T2*[7]。沿心內膜勾畫整個室間隔斷面作為心肌ROI[8]。將肝臟ROI設于肝實質外周，避開粗大血管和膽管[7]。于胰頭、胰體和胰尾各勾畫1個面積約1～2 cm2的ROI進行測量[7]，取其均值為胰腺T2*值。鐵過載診斷標準：心肌，T2*>20 ms為正常，14 ms≤T2*<20 ms為輕度，10 ms≤T2*<14 ms為中度，T2*<10 ms為重度[8]；肝臟，T2*>6.30 ms為正常，2.60 ms≤T2*<6.30 ms為輕度，1.40 ms≤T2*<2.60 ms為中度，T2*<1.40 ms為重度[8]；胰腺，以26 ms為胰腺T2*值正常下限[9]。

1.4 統計學分析 采用SPSS 13.0統計分析軟件。以中位數(上下四分位數)表示不符合正態分布的計量資料，行Wilcoxon秩和檢驗。采用χ2檢驗比較計數資料。以組內相關系數(intra-class correlation coefficient, ICC)檢驗評價2名醫師測量結果的一致性，ICC>0.75為一致性高。以Spearman相關分析觀察心肌、肝臟、胰腺R2*值與血糖代謝指標(空腹血糖、空腹胰島素、HOMA指數)的相關性。采用Logistics回歸分析血糖升高的危險因素。分別繪制心肌、肝臟、胰腺R2*及血清鐵蛋白預測血糖升高的受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2名醫師測量心肌、肝臟、胰腺T2*值結果的一致性高(ICC=0.81、1、1，P均<0.01)。109例β-TM患者的心肌T2*值為27.72(15.87，31.16)ms，其中75例心肌鐵含量正常、34例鐵過載(包括8例輕度、10例中度、16例重度鐵過載)；肝臟T2*值1.71(1.34，3.07)ms，8例肝臟鐵含量正常、101例鐵過載(包括25例輕度、43例中度、33例重度)；胰腺T2*值6.09(3.76，15.02)ms， 17例胰腺鐵含量正常、92例鐵過載。

2.1 組間比較 血糖升高組和血糖正常組(患者年齡、輸血年限、總輸入鐵量、去鐵年限、空腹血糖、HOMA-IR、心肌R2*、胰腺R2*差異均有統計學意義(P均<0.05)，其余各參數差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表1及圖1、2。

2.2 糖代謝指標與鐵沉積的相關性 心肌R2*(r=0.36、P<0.01)和胰腺R2*(r=0.41、P<0.01) 均與空腹血糖呈正相關，心肌、胰腺及肝臟R2*和血清鐵蛋白與其余糖代謝指標均無明顯相關(P均>0.05)。

2.3Logistic回歸分析 以是否發生糖代謝異常為應變量，以鐵沉積指標(心肌、肝臟、胰腺R2*值)、鐵代謝指標(血清鐵蛋白)及臨床指標(年齡、性別、總輸入鐵量、開始去鐵時間)等可能與β-TM糖代謝異常有關因素為自變量行多因素Logistic回歸分析，結果示肝臟R2*[OR=0.99，95%CI(0.99,1.00)]、胰腺R2*[OR=1.01，95%CI(1.00,1.01)]和年齡[OR=1.21，95%CI(1.05,1.40)]是糖代謝異常危險因素。

2.4 診斷效能 根據心肌R2*預測空腹血糖升高的曲線下面積(area under the curve, AUC)、診斷敏感度和特異度分別為0.80、0.80和0.77，胰腺R2*分別為0.80、0.90和0.69(P均<0.01)；肝臟R2*和血清鐵蛋白不能預測空腹血糖升高(AUC=0.490、0.460，P=0.89、0.60)。見圖3及表2。

表1 血糖升高組和血糖正常組β-TM患者臨床資料及MRI指標比較

表2 心肌R2*和胰腺R2*預測β-TM患者空腹血糖升高的ROC曲線結果

圖1 患兒男，17歲，β-TM，確診糖尿病4年 A～C.分別為心肌、胰頭、肝臟T2*原始圖像(綠色區域為ROI)，心肌T2*=8.90 ms，胰腺T2*=2.93 ms，肝臟T2*=2.35 ms 圖2 患者女，18歲，β-TM，確診糖尿病1.5年 A～C.分別為心肌、胰體、肝臟T2*原始圖像(綠色區域為ROI)，心肌T2*=7.14 ms，胰腺T2*=1.26 ms，肝臟T2*=2.76 ms

圖3 心肌R2*、肝臟R2*、胰腺R2*及血清鐵蛋白預測β-TM患者空腹血糖升高的ROC曲線

3 討論

糖尿病是β-TM的主要并發癥，在接受去鐵治療青少年中發病率可達10.5%[1]。本組β-TM患者糖尿病發生率較低(4/109)，多數患者出現肝臟、胰腺鐵沉積，部分出現心肌鐵沉積，其中近50%患者心肌存在重度鐵沉積，高于既往研究[10]。

本研究血糖升高組心肌、胰腺鐵沉積均較血糖正常組嚴重，其心肌、胰腺R2*值均與空腹血糖呈正相關，且心肌、胰腺R2*預測血糖升高的AUC均為0.80，與既往研究[3]結果相仿，可能與輸血治療開始較早、輸血年限長致總輸入鐵量大有關。胰腺鐵過載可損傷胰腺β細胞，使其功能降低或喪失，此為β-TM并發糖尿病的重要原因[2-3]。心肌與胰腺鐵沉積關系密切[11]，心肌細胞和胰腺β細胞具有相同的L型鈣離子通道，介導鐵離子進入細胞[12]。β-TM糖代謝異常與肝臟鐵沉積亦存在相關性[2-3，13]。BAS等[3]發現HOMA-IR與肝臟T2*呈負相關；NOETZLI等[13]認為肝臟R2*能較好地預測胰島素敏感性。本研究發現空腹血糖、HOMA-IR均與肝臟R2*無明顯相關，但肝臟R2*是血糖異常危險因素，推測肝臟鐵沉積導致肝功能受損，使肝臟對胰島素的清除能力降低，進而出現高胰島素血癥，導致胰島素抵抗而影響糖代謝[3，13]。

心肌、胰腺R2*可預測血糖代謝情況。本研究以心肌R2*=40 s-1和胰腺R2*=215 s-1作為診斷閾值，預測血糖升高的準確率均達70%以上，與既往研究[13]結果相符；根據心肌及胰腺R2*判斷血糖升高的陽性預測值雖不高，但陰性預測值高達90%以上，提示心肌R2*>40 s-1或胰腺R2*>215 s-1時，應對β-TM患者行糖代謝相關檢測。胰腺鐵過載明顯早于心肌鐵過載[11]及糖代謝異常[13]。加強去鐵治療雖對糖代謝異常具有一定逆轉作用[14]，但出現糖耐量受損意味著近半胰腺β細胞功能衰竭[13]。本研究Logistic回歸分析顯示年齡是β-TM糖代謝異常的危險因素，隨年齡增大，鐵毒性對胰腺β細胞的損傷作用累加，應及時調整治療方案、防止糖代謝異常。

綜上，心肌、胰腺鐵沉積與β-TM血糖代謝存在一定相關性，心肌和胰腺R2*預測β-TM血糖升高的診斷效能佳。本研究的主要不足在于未行病理檢查并將MRI-T2*結果與之對照。