熄風化痰通絡湯治療老年缺血性腦卒中患者臨床觀察*

韋輝燕，徐玉婷，楊麗燕，符文雄

海口市中醫醫院，海南 海口，570216

缺血性腦卒中即急性腦梗死，是目前最常見的腦血管疾病，其發病率在所有急性腦血管疾病中高達70%，具有高致殘率、高死亡率的特點［1］。部分老年人患高脂血癥、糖尿病等慢性疾病，因此是缺血性腦卒中的高發人群。本病病機復雜，目前認為腦血管供血障礙，腦組織缺血缺氧為本病的關鍵病機。受到醫療條件限制及發病時間限制，內科保守干預仍是本病的主要手段，以抗血小板、調脂、營養神經聯合應用的方案是目前臨床治療的基礎，但不少患者經治療后仍可引發諸多神經系統后遺癥而影響患者日常生活［2］。炎癥反應存在于急性腦梗死疾病全程，是導致急性腦梗死發病且影響預后的重要因素，進而引發高凝狀態及神經功能損傷。因此減輕炎癥反應是本病治療的重點，但機體炎癥反應機制復雜，不同藥物作用靶點有所差異［3］。本病屬于“中風病”范疇，痰濁、瘀血困阻是發病的基礎，肝陽化風則是重要誘因，風邪夾雜痰瘀上擾清竅而發病，臨床證型以風痰瘀阻型為主。本研究以熄風化痰通絡湯治療老年急性腦梗死（風痰瘀阻證）患者，臨床療效顯著，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇2018年1～9月在海口市中醫醫院就診的老年缺血性腦卒中（風痰瘀阻型）患者93例，按照隨機數字表法分為觀察組（47例）和對照組（46 例）。觀察組中男27 例，女20 例；年齡（60～74）歲，平均（67.82±6.09）歲；病程（3～16）h，平均（7.61±1.79）h；基礎病：高脂血癥19 例，冠心病8 例，糖尿病11 例，高血壓9 例；梗死面積＜5 cm232例，5～10 cm215例。對照組中男26例，女20 例；年齡（61～75）歲，平均（68.14±6.37）歲；病程（4～14）h，平均（7.94±1.65）h；基礎病：高脂血癥 17 例，冠心病 7 例，糖尿病 12 例，高血壓 10 例；梗死面積＜5 cm233例，5～10 cm213例。兩組臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 西醫診斷標準符合西醫腦梗死診斷標準[4]：1）患者多有腦動脈硬化病史，突發意識不清，肢體功能障礙，口眼歪斜；2）行頭顱CT 可見局灶性缺血灶。

1.3 中醫診斷標準屬中醫風痰瘀阻證型［5］：1）主癥：患者突發跌撲摔倒，偏癱，口舌歪斜；2）次癥：飲水發嗆，胸悶痰多，頭部刺痛，舌暗紅苔白厚膩，可見瘀斑，脈細弦。

1.4 納入標準納入：1）符合老年缺血性腦卒中中西醫診斷標準者；2）年齡60 歲以上者；3）均為初次治療且均告知研究風險并簽署知情同意書者，本研究經醫學倫理會審核（20171102）。

1.5 排除標準排除：1）對治療藥物過敏者；2）存在腦出血、顱內感染、肝性腦病、顱內腫瘤等疾病者；3）語言障礙或精神障礙無法配合研究者；4）肝腎功能障礙者。

1.6 治療方法所有患者保持呼吸道通暢，低流量吸氧。

1.6.1 對照組 胞磷膽堿鈉膠囊（齊魯制藥，批號 ：20170913，20180907，規格 ：200 mg/粒），200 mg/次，每日3次，口服。硫酸氫氯吡格雷（樂普制藥，批號：20170624，20180519，規格：75 mg/粒），75 mg/次，每日1 次，口服。阿司匹林腸溶片（北京太洋藥業，批號：20171108，20180716，規格：100 mg/粒），100 mg/次，每日1 次，口服。依達拉奉注射液（國瑞制藥，批號：20170818，20180625，規格：10 mg/支）30 mg+0.9%氯化鈉注射液（科倫制藥，批號：20171108，20180716，規格：250 mL/瓶）250 mL，每日2次，靜滴。

1.6.2 觀察組 在對照組基礎上口服熄風化痰通絡湯，藥物組成：天麻15 g，鉤藤15 g，天南星9 g，地龍9 g，葛根15 g，當歸9 g，川芎9 g，川牛膝20 g，水蛭9 g，三七6 g，甘草3 g。上述藥物由浙江中醫藥大學中藥飲片公司生產，由海南省海口市中醫醫院中藥房統一提供，每日1 劑，水煎分2次服用，每次150 mL。

兩組均治療2 周。治療過程中根據患者基礎病及并發癥選擇用藥，病情好轉后指導患者盡早開始康復訓練。

1.7 觀察指標

1.7.1 NSE、BDNF 水平 采用酶聯免疫吸附測定法測定血清神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）及腦源性神經生長因子（brain-derived nerve growth factor，BDNF）水平。NSE正常值：＜16.3 ng/mL。

1.7.2 MMP-9、LPA、Hcy 水平 采用放射免疫測定法檢基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9），采用酶聯免疫吸附試驗法測定溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平。MMP-9 正常值：40～100 μg/L，Hcy正常值：5～10 μmol/L。

1.7.3 hs-CRP、Fib 水平 采用酶聯免疫吸附試驗檢測超敏C 反應蛋白（high-sensitive C-reactive protein，hs-CRP）、采用 14626 型全自動血凝儀（法國STAGO 公司）檢測纖維蛋白原（fibrinogen，Fib）水平。hs-CRP正常值：0～3 mg/L，Fib正常值：2～4 g/L。

1.7.4 ADL、NIHSS 評分 采用日常生活能力評分（ability of daily living score，ADL）［6］評價患者日常生活能力，該量表包括患者日常生活中常見的10 方面內容，總計100 分；采用NIHSS 評分［7］評估患者神經功能病情分級，分值越高提示神經功能損傷越嚴重；項目包括穿衣褲、轉移床椅、上廁所、爬樓梯、步行、自身修飾、洗澡、進餐、大小便失禁等。

1.7.5 臨床療效 根據文獻［8］制定臨床療效評價標準，治愈：神經功能評分（neurofunctional score，NIHSS）較治療前降低，降幅 91%以上；顯效：NIHSS 評分已較前降低，降幅不小于46%，但不大于90%；有效：NIHSS 評分降幅不小于18%，但不大于45%；無效：治療后NIHSS評分未見明顯變化，降幅不足18%。

1.7.6 不良反應 觀察不良反應發生情況，主要包括胃腸道反應、肝功能異常、皮疹、腎功能異常，發生嚴重不良反應時及時給予藥物干預并退出研究。

1.8 統計學方法采用SPSS 21.0軟件進行數據分析，計量資料以> 表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗；P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NSE 及BDNF 水平兩組治療前NSE 及BDNF水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組NSE水平較治療前降低，BDNF則較前升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后觀察組NSE 水平低于對照組，BDNF 高于對照組（P＜0.05）。見表1。

2.2 MMP-9、LPA及Hcy水平兩組治療前MMP-9、LPA、Hcy水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組MMP-9、LPA、Hcy 水平較治療前降低（P＜0.05）；治療后觀察組MMP-9、LPA、Hcy 低于對照組（P＜0.05）。見表2。

2.3 hs-CRP、Fib 水平兩組治療前hs-CRP、Fib水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組hs-CRP、Fib 較治療前降低（P＜0.05）；治療后觀察組hs-CRP、Fib 低于對照組（P＜0.05）。見表3。

2.4 臨床療效觀察組治愈22 例，顯效9 例，有效 12 例，無效 4 例，總有效率 91.49%（43/47）；對照組治愈 16 例，顯效 11 例，有效 7 例，無效 12 例，總有效率73.91%（34/46）。兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.5 不良反應觀察組不良反應發生率19.15%（9/47），其中肝功能異常4例，胃腸道不適3例，腎功能2 例；對照組不良反應發生率為15.22%（7/46），其中肝功能異常 3 例，胃腸道不適 2 例，腎功能1 例，皮疹1 例。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組NSE及BDNF比較（）

表1 兩組NSE及BDNF比較（）

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05；△表示與觀察組治療后比較，P＜0.05

治療后8.06±0.73*6.39±0.64*△組別觀察組對照組例數47 46 NSE（ng/mL）治療前27.42±4.32 27.09±4.51治療后12.17±2.45*16.31±3.73*△BDNF/（μg/L）治療前4.35±0.46 4.27±0.51

表2 兩組MMP-9、LPA及Hcy水平比較（）

表2 兩組MMP-9、LPA及Hcy水平比較（）

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05；△表示與觀察組治療后比較，P＜0.05

組別觀察組對照組治療后6.53±1.34*8.94±2.49*△例數47 46 MMP-9（mg/L）治療前327.35±48.47 329.26±47.51治療后197.81±29.27*261.24±38.32*△LPA（mg/L）治療前2.27±0.52 2.17±0.46治療后0.78±0.21*1.39±0.37*△Hcy（μmol/L）治療前14.10±3.35 14.25±3.60

表3 兩組hs-CRP、Fib水平比較（）

表3 兩組hs-CRP、Fib水平比較（）

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05；△表示與觀察組治療后比較，P＜0.05

組別觀察組對照組Fib（g/L）治療后2.92±0.43*4.07±0.65*△例數47 46 hs-CRP（mg/L）治療前30.98±6.69 31.71±6.94治療后9.42±2.07*15.83±4.94*△治療前6.43±1.83 6.18±1.76

3 討論

缺血性腦卒中好發于老年人，以動脈粥樣硬化為病理基礎，目前認為自由基損傷、炎性介質激活、血管內皮功能損傷等因素均被證實與本病關系密切，其中又以炎癥反應最為重要，且相關研究也最為成熟［9-10］。研究表明，發病后缺血半暗帶可發生聯級炎癥反應，加重神經損傷，早期溶栓有助于缺血灶血供的快速恢復，但溶栓對時間窗有較高要求，且并發腦出血風險較大，導致臨床應用較局限［11］。因此通過內科保守干預以促進病情康復仍是目前臨床的主要治療措施，盡可能提高其療效已成為神經內科研究的熱點。

腦組織供血供氧中斷是本病發生的關鍵機制，腦組織缺血缺氧時血腦屏障遭到破壞，目前認為炎癥反應存在于疾病全程，hs-CRP 對于炎癥評估有較高的應用價值。研究表明頸動脈粥樣硬化患者體內hs-CRP 水平高于健康人，而當斑塊脫落引起急性腦梗死時hs-CRP 水平可進一步升高，可加速自由基及興奮性氨基酸合成，是急性心腦血管事件發生的獨立危險因素［12-13］。Fib 是人體凝血系統的重要物質，血管內皮損傷時機體呈現高凝狀態，表現為Fib 數值升高，是缺血性腦卒中發生的危險因素，并且可影響溶栓療效［14-15］。

LPA 在磷脂酸代謝中發揮著重要作用，可影響氧自由基通路而參與氧化應激反應，從而加重腦組織損傷。血漿LPA 可結合G 信號蛋白偶聯受體，經正反饋作用而引起血小板功能活化，加快內皮細胞損傷，并參與動脈粥樣硬化的形成及發展［16］。周卉芳［17］發現急性腦梗死患者LPA 水平高于健康人群，患者發病15 天內LPA 水平呈現先升高后低的趨勢，符合此類患者神經功能損傷及修復的特點，但觀察組（聯合丹參注射液）治療后各時間點數值更低，結果提示丹參注射液有助于改善炎癥反應，而調節LPA 水平則是其關鍵機制，早期應用可有效降低LPA水平，有助于康復。

多項研究表明，Hcy 參與動脈粥樣硬化形成，并且與急性心腦血管事件的發生風險率呈現正相關［18-19］。MMP-9 是臨床常見的基質金屬蛋白酶家族，當處于激活狀態時可促使斑塊纖維帽主要成分降解，可加速血管平滑肌細胞遷移、增殖，并可破壞血腦脊液屏障，加速斑塊破裂，從而使腦梗死患者病情惡化［20］。有研究表明［21］，MMP-9 水平提高是評估腦梗死病情加重的重要依據。本研究治療后觀察組 MMP-9、LPA、Hcy 水平低于對照組，與國內外其他研究結果相一致。

NSE 是機體所需重要的烯醇化酶，腦組織缺血缺氧時血腦屏障遭到破壞，NSE 蛋白被大量釋放到血液中，且隨著病情進展呈現逐漸升高趨勢［22］。BDNF 在維持神經元正常生理功能方面發揮著重要作用，缺血性腦卒中患者的BDNF 水平升高，可能與其神經保護作用相關［23-24］。本研究結果顯示，治療后觀察組血清NSE 水平低于對照組，BDNF則更高，神經功能改善更顯著。

本病隸屬于“中風”范疇，好發于老年人，其研究最早可追溯至《黃帝內經》時期，該病病機復雜，歷代醫家亦有獨到見解。《黃帝內經》認為腎元虧虛是發病基礎，王清任則強調瘀血致病，認為氣虛血瘀是中風病的發病關鍵。《本草新編》則強調痰瘀在致病中的地位，提出“中風未有不成痰瘀者也”。可見隨著古代醫家對于中風病的研究不斷深入開展，痰瘀在致病中的地位已得到確認。老年人臟腑功能逐漸衰退，脾虛則痰濁不化，且氣虛無力推動血行又可加重瘀血，最終導致痰瘀膠著，可因情志不調、飲食不節而引動風邪，風為百病之長，夾雜痰瘀上擾清竅而發病。筆者認為急性期當以祛風化痰、化痰化瘀為治則，此時不宜擅用峻猛補益之品。熄風化痰通絡湯是治療本病的常用方，方中天麻平肝潛陽，熄風止痙，善于祛除體內外各種風邪，為全方君藥；鉤藤清肝平肝，與天麻合用共奏平肝潛陽、熄風止痙功效；天南星消腫化痰，加強全方化痰功效；地龍、川芎、水蛭合用共奏行氣破血化瘀功效，其中地龍還可加強全方熄風之力，上述藥物合為臣藥；川牛膝補益肝腎、化瘀，標本兼顧；葛根健脾生津，促進脾胃功能修復；三七、當歸均具有補益功效，使全方化瘀不傷正，并使化瘀之力大增，與葛根為佐藥；甘草調和諸藥。

本研究觀察組患者被給予熄風化痰通絡湯，治療后其ADL評分高于對照組，NIHSS評分水平低于對照組，總有效率明顯高于對照組；不良反應方面，觀察組總發生率與對照組比較差異無統計學意義，證實了其安全性。熄風化痰通絡湯作用機制復雜，主要包括以下方面［25-27］：1）熄風化痰通絡湯可減輕機體炎癥反應，降低hs-CRP、MMP-9、Hcy等多種促炎性反應相關因子水平，從多靶點入手抑制炎癥反應，進而保護血管內皮，預防病變進一步發展；2）熄風化痰通絡湯中水蛭、當歸、三七等活血藥有助于改善微循環，并可抑制炎癥滲出，減輕氧化反應；3）熄風化痰通絡湯的神經保護功能可能較復雜，本研究主要從炎癥反應入手證實了中藥對于患者神經細胞的保護作用，但該作用是通過直接保護神經還是通過減輕炎癥反應而達到促進神經功能修復尚不明確，有待于進一步研究證實。