醒腦靜注射液聯合阿替普酶治療急性缺血性腦卒中臨床療效的Meta分析*

成知叡 劉福生 王蘇妹 孫琛琛 靳 輝 胡 曼 方曉磊△

（1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.北京中醫藥大學東方醫院，北京 100078）

急性缺血性腦卒中（AIS）具有高發病率、高死亡率和高致殘率的特點，發病3～4.5 h嚴重危害患者的健康和生命［1］。目前，重組組織纖溶酶原激活劑阿替普酶（Rt-PA）已被廣泛應用于AIS發病3～4.5 h內的治療［2］。然而，只有20%～30%的患者使用Rt-PA后實現了完全再通，并且阿替普酶可誘發再灌注損傷，包括出血性轉化或大量水腫［3］。雖然，阿替普酶溶栓治療是早期血管再通的主要方法，但由于大動脈閉塞的時間窗嚴格，再通率低，只有少數患者能獲益。因此，有必要探索一種有效而簡單的方法來改善這類患者的血管再通。

當前中藥已被廣泛用作于神經系統疾病的輔助治療手段。其中，醒腦靜注射液是治療AIS最常用的中成藥之一，它是由安宮牛黃丸進行改良后制成的，由麝香、冰片、香姜黃、梔子等成分組成［4］。醒腦靜注射液能穿透血腦屏障，直接作用于中樞神經系統，可以促進AIS患者康復、縮短昏迷時間、減少并發癥等［5］。既往研究表明，醒腦靜注射液可能具有多種神經保護機制，如抑制谷氨酸誘導的凋亡、抑制氧化應激、改善神經行為障礙以及降低梗死灶大小等［6-7］。最近，醒腦靜注射液聯合阿替普酶溶栓可以顯著改善AIS的臨床結局，促進神經功能恢復，減少并發癥。然而，早期試驗受到樣本量小的限制，其結果需要進一步確認。因此，本研究的目的是對醒腦靜注射液聯合阿替普酶治療AIS有效性和安全性進行系統評價，以期為臨床實踐提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇

1）入選標準：（1）試驗選擇研究依據公認、權威的AIS診斷標準，其診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［8］中的診斷標準。經CT和MRI檢查確診為急性缺血性卒中的成年患者；（2）公開發表的臨床隨機對照試驗（RCT）；（3）干預措施，比較醒腦靜+阿替普酶聯合治療與阿替普酶單用對急性缺血性卒中患者的臨床療效；（4）結果指標，主要結局指標為治療有效率，次要結局指標包括美國國立衛生院卒中量表評分（NIHSS）、蒙特利爾認知評估量表（MoCA）、纖維蛋白原水平（FIB）、凝血酶原時間（PT）、部分凝血活酶時間（APTT）、D-二聚體；（5）發病≤4.5 h；（6）文獻中所選患者不合并嚴重器質性疾病及并發癥；（7）試驗措施為醒腦靜注射液聯合阿替普酶靜脈溶栓治療；（8）預期獲得的結局判定標準明確。2）排除標準：動物研究；未提供相應結局指標數據；重復發表、出版的研究；無法獲得可用數據的研究。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索萬方全文數據庫（Wanfang）、中國知網（CNKI）、中文科技期刊全文數據庫（VIP）和中國生物醫學文獻數據庫（CBM），收集有關醒腦靜注射液+阿替普酶聯合治療與阿替普酶單用對急性缺血性卒中患者的臨床療效的RCT研究，檢索時間從建庫至2020年8月1日。中文檢索詞：“醒腦靜”“阿替普酶”“缺血性腦卒中”“腦卒中”“腦梗死”。英文檢索詞：“xingnaojing injection”“alteplase”“acute ischemic stroke”“stroke”。

1.3 文獻篩選和數據提取

由2名研究員獨立篩選文獻，并對篩選結果進行交叉核對，如發生分歧則與第3名研究員討論協商。2名研究人員獨立提取數據并交叉核對。資料提取內容包括：第一作者姓名，出版年份，性別、年齡、樣本量、實驗組和對照組的治療方式以及結果指標；納入研究的基本信息：第一作者、發表時間；研究對象的基線特征；干預措施；結局指標。

1.4 評估納入研究的偏倚風險評價

2名研究員根據Cochrane handbook提供的RCT偏倚風險評估工具對所納入的研究進行偏倚風險評估，評估結果交叉核對。

1.5 統計學處理

采用Stata12.0軟件進行統計分析。計量資料采用標準化均方差（SMD）為效應分析統計量和95%可信區間表示，二分類變量采用風險比（RR）為效應分析統計量和95%可信區間表示。P＜0.05被認為差異有統計學意義。研究間的異質性采用χ2檢驗和I2統計量評估異質性，當I2＜50%或P＞0.1時，表明研究間具無異質性，采用固定效應模型進行分析。反之采用隨機效應模型進行分析。當研究間具有高度異質性時，可采用敏感性分析和亞組分析來尋找異質性的來源。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程及結果

計算機檢索得到84篇文獻，經逐層篩選，最終19篇文獻［9-27］符合納入標準，包括1 768例患者。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果

納入研究的基本特征見表1。納入研究的偏倚風險評價結果見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的偏倚風險評價結果

2.3 Meta分析結果

2.3.1 治療有效率 13項研究比較了兩組的治療有效率，包括實驗組561例、對照組560例。異質性檢驗結果顯示組間具有同質性（I2=0%，P=0.99），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，醒腦靜注射液+阿替普酶聯合治療的有效率顯著高于對照組，RR=1.24，95%CI［1.17～1.32］，P＜0.001，見圖2。

圖2 醒腦靜注射液聯合阿替普酶和單用阿替普酶治療有效率比較的森林圖

2.3.2 NIHSS評分 9項研究比較了兩組治療前后NIHSS評分，包括實驗組427例、對照組427例。異質性檢驗結果顯示組間具有同質性（I2=86%，P＜0.001），采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，與阿替普酶組相比，醒腦靜注射液聯合阿替普酶治療可以顯著改善AIS患者的NIHSS評分，SMD=-1.30，95%CI［-1.70～-0.89］，P＜0.001，見圖3。

圖3 醒腦靜注射液聯合阿替普酶和單用阿替普酶對NHISS改善作用比較的森林圖

2.3.3 MoCA評分 5項研究比較了兩組治療前后MoCA評分，包括實驗組266例、對照組266例。異質性檢驗結果顯示組間具有同質性（I2=20%，P=0.29），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，與阿替普酶組相比，醒腦靜注射液聯合阿替普酶治療可以顯著改善AIS患者的MOCA評分，SMD=0.97，95%CI［0.79～-1.15］，P＜0.001，見圖4。

圖4 醒腦靜注射液聯合阿替普酶和單用阿替普酶對MoCA改善作用比較的森林圖

2.3.4 不良反應 5項研究比較了兩組治療后的不良反應，包括實驗組288例、對照組288例。異質性檢驗結果顯示組間具有同質性（I2=0%，P=0.86），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，醒腦靜注射液聯合阿替普酶治療的不良反應發生率低于對照組，RR=0.4，95%CI［0.22～0.72］，P=0.002，見圖5。

圖5 醒腦靜注射液聯合阿替普酶和單用阿替普酶不良反應比較的森林圖

2.4 纖溶指標與凝血指標分析

見表3。與阿替普酶組相比，醒腦靜+阿替普酶聯合治療組能明顯改善FIB、PT、APTT和D-二聚體含量。

表3 纖溶指標與凝血指標分析

2.5 發表偏倚

如圖6所示，治療有效率的漏斗圖基本對稱，表明本研究無明顯發表偏倚。

圖6 有效率發表偏倚漏斗圖

3 討 論

AIS是世界范圍內導致死亡和殘疾的主要原因之一。靜脈注射Rt-PA溶栓已被證明是治療AIS最有效的治療方法。然而，有限的時間窗和出血轉化相關的副作用限制了其廣泛的應用，50%接受靜脈溶栓的患者在90 d后無法實現無殘疾。另外，Rt-PA可能由于其纖溶作用而加重腦損傷，并導致血腦屏障破壞，以及其他不良反應［28］。毛細血管內皮功能障礙引起的血腦屏障通透性異常和強烈的炎癥反應是阿替普酶治療后早期腦水腫和缺血腦組織出血性轉化的基礎［29］。此外，阿替普酶可能會降低細胞外基質的完整性，增加出血性轉化的風險［30］。與未接受靜脈溶栓的患者相比，出血性轉化的風險更高。顱內出血的發生率為9%～27%［31］。因此，通過輔助治療來提高靜脈Rt-PA溶栓的療效可能是解決這一問題的有效途徑。

近年來，醒腦靜注射液被廣泛用于治療AIS。研究表明，醒腦靜注射液具有降低血腦屏障通透性、減輕腦積水、清除自由基、促進患者康復、縮短昏迷時間、減少腦病并發癥等作用，在一定的劑量和時間范圍內廣泛應用。此外，醒腦靜注射液可以為加速出血部位側支循環構建、增加毛細血管網、降低血管壓力的有效藥物。臨床研究發現，醒腦靜注射液作為輔助療法可以降低血壓、維持水/電解質平衡［32］。本研究共納入了19篇RCT，包括1 768例，這些研究調查了醒腦靜注射液聯合阿替普酶治療AIS患者的臨床療效。Meta分析的結果發現，醒腦靜注射液聯合阿替普酶治療比單獨阿替普酶更有效。此外，與單獨阿替普酶治療相比，醒腦靜注射液聯合阿替普酶治療可以顯著改善AIS患者神經功能缺損和認知功能。這些結果提示，醒腦靜注射液是一種有效的輔助療法。5項研究報道了醒腦靜注射液聯合阿替普酶治療與阿替普酶治療后不良反應。Meta分析的結果發現，醒腦靜注射液聯合阿替普酶聯合治療的不良反應發生率低于對照組。綜合分析結果發現，與單獨阿替普酶治療相比，醒腦靜注射液聯合阿替普酶治療具有抗凝和抑制血小板聚集的作用。

本研究的局限性：1）納入研究質量不高，許多RCT不采用嚴格的方法，對分配隱瞞、致盲、治療意圖和退出的報告不足，可能造成選擇性報道。2）所有納入研究均在國內，尚不清楚醒腦靜注射液聯合阿替普酶對其他人群的療效。3）納入的研究未報道醒腦靜注射液聯合阿替普酶療法的遠期療效。4）納入研究的醒腦靜使用劑量不一，醒腦靜注射液的最佳治療劑量和療程需要進一步探索。

綜上所述，這些結果發現醒腦靜注射液聯合阿替普酶可顯著提高AIS患者治療有效率，減少不良反應發生率，改善神經功能缺損和認知功能障礙。然而，由于樣本量較小以及研究的局限性，我們的研究結果必須謹慎解釋。因此，還需要進行大規模、高質量、多中心的RCT研究予以驗證。