中西醫結合治療熱毒型膿毒癥44例臨床觀察

張云海 鄧夢華 馬明遠

佛山市中醫院重癥醫學科，廣東 佛山 528000

膿毒癥(Sepsis)指由感染引起的全身炎癥反應綜合征(Systemic inflammatory response syndrome,SIRS)，是引起多器官功能障礙(Multiple organ dysfunction syndrome,MODS)最主要的病理學基礎和根本原因，而促炎與抑炎失衡是Sepsis發生發展的重要環節和病理基礎[1]。醫學界一直致力于研究有效的治療手段，然而Sepsis死亡的絕對數字仍呈上升趨勢，已成為臨床急危重病患者死亡的主要原因之一[2]。Sepsis在中醫學中并沒有相關病名記載，由于其主要臨床表現為發熱，故多將Sepsis歸入“熱病”范疇。劉清泉教授[3]認為熱毒內盛是膿毒癥的重要發病基礎，應用血必凈注射液治療Sepsis熱毒型患者具有良好的療效[4]。中醫的熱毒病機與現代醫學Sepsis的炎癥失調機制理論相吻合，如何控制炎癥成為阻止Sepsis進展、防止器官功能損傷的關鍵。戴琳琳[5]研究表明，血必凈注射液可有效調控Sepsis患者的炎性細胞因子。亞低溫治療(Mild hypothermia therapy,MHT)具有良好的抑制炎性反應的作用，被廣泛應用于心肺復蘇和腦血管意外患者[6-8]。本研究通過中成藥血必凈注射液聯合MHT的中西醫結合治療Sepsis熱毒型患者，檢測炎性細胞因子TNF-α、IL-6和IL-10，評估血必凈注射液聯合MHT的炎癥調控作用，為Sepsis的治療提供有效的中西醫結合治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 于2016年1月至2019年12月入住佛山市中醫院ICU被診斷為Sepsis熱毒型的患者，符合納入標準、排除標準和剔除標準的病例86例，采用數字表隨機分組法分為對照組(42例)和觀察組(44例)。對照組男24例，女18例，年齡23～75歲，平均年齡(63.24±11.86)歲，基礎疾病(糖尿病11例、高血壓12例、慢性阻塞性肺疾病13例、中風病4例，其它2例)，病程1～40 d，平均病程(9.46±8.78)d，APACHEII評分13～32分，平均(20.33±4.97)分;觀察組男25例，女19例，年齡27～78歲，平均年齡(65.99±12.23)歲，基礎疾病(糖尿病14例、高血壓12例、慢性阻塞性肺疾病9例、中風病5例，其它4例)，病程1～32 d，平均(9.95±7.64)d，APACHEII評分12～37分，平均(21.57±5.68)分。兩組在性別、年齡、基礎疾病構成、平均病程和APACHEII評分比較無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準[2]：①存在明確感染；②因感染引起的全身炎癥反應綜合征。中醫診斷標準[9]：具有高熱、大汗出、大渴飲冷、頭痛、喘息氣粗、小便短赤、大便秘結，舌質紅絳，苔黃，脈沉數等熱毒內盛表現。

1.3 納入與排除標準

1.3.1 納入標準 ①符合Sepsis中西醫診斷標準；②年齡≥18歲；③住ICU時間≥5d；④佛山市中醫院醫學倫理委員會批準，征得患者及其家屬同意，簽署知情同意書。

1.3.2 排除標準 ①嚴重出凝血功能障礙，DIC；②自身免疫性疾病，長期服用免疫抑制劑；③惡性腫瘤；④未能按照實驗設計完成研究者，或數據不完整者。

1.4 方法 對照組按照2012年SSC國際Sepsis指南進行集束化治療，予抗感染、液體復蘇、營養支持、鎮痛鎮靜、控制血糖及對癥處理，以上治療方案持續至患者轉出ICU或死亡；同時，應用靜脈低溫輸液裝置[10](國家實用新型專利，ZL 2014 2 0070586.4)持續滴注冰凍液體及冰敷等物理降溫方式，將患者體溫控制在33～35 ℃(充分鎮痛鎮靜降低寒戰發生率)，48 h后緩慢復溫至正常范圍。觀察組在對照組的基礎上，靜滴血必凈注射液(廠家：紅日藥業，規格10 mL/支;批號：20160023、20170116、2018125)，藥物使用方法：0.9%氯化鈉注射液100 mL+血必凈注射液50 mL靜脈滴注，每日2次，連續治療5 d。兩組總的療程統一為5 d。

1.5 觀察指標 評估治療前及治療5 d后兩組SOFA評分和APACHEⅡ評分，并檢測凝血指標(FbgC、APTT)，血清TNF-α、IL-6和IL-10水平(采用ELISA法，試劑盒美國R&D公司生產)。統計兩組ICU住院時間和28 d死亡率。

2 結果

2.1 兩組治療前后凝血功能及出血事件比較 兩組治療前后的FgbC比較無統計學差異(P>0.05)。對照組治療后的APTT較治療前顯著延長，結果具有統計學差異(P<0.05)。觀察組治療后的APTT較治療前及對照組縮短，結果具有統計學差異(P<0.05)。在出血事件發生率方面，對照組出現1例上消化道出血和1例鼻腔粘膜出血，觀察組出現1例上消化道出血，兩組結果比較無統計學差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后凝血功能及出血事件發生率比較

2.2 兩組治療前后的炎性細胞因子水平比較 兩組治療前炎性細胞因子比較，差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，兩組治療后的炎性細胞因子水平均有明顯降低，結果具有統計學差異(P<0.05)。與對照組比較，觀察組治療后的TNF-α、IL-6和IL-10水平顯著下降，結果具有統計學差異(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后的炎性細胞因子水平比較

2.3 兩組治療前后的APACHEII評分比較 兩組治療后的SOFA評分和APACHEII評分均較治療前下降，結果具有統計學差異(P<0.05)。與對照組比較，觀察組治療后的SOFA評分和APACHEII評分顯著下降，結果具有統計學差異(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后SOFA和APACHEII評分比較 (分,

2.4 兩組ICU住院時間及28 d死亡率比較 兩組在ICU住院時間和28 d死亡率比較中，均無統計學差異(P>0.05)。見表4。

表4 兩組ICU住院時間及28 d死亡率比較

3 討論

Sepsis發病機理復雜，早期研究認為，過度失控的全身性炎性反應是Sepsis的根本病理特征，進展為MODS引起Sepsis患者死亡的主要原因[11]。Sepsis時，TNF-α、IL-6、IL-10等炎性細胞因子表達的升高，參與機體的炎性反應過程，表現為SIRS。隨著對Sepsis機制研究的深入，學者們發現Sepsis的發生發展不僅是單一的炎癥反應，同時與免疫機制密切相關[12-13]。在中醫學中尚無與膿毒癥相對應的病名，中醫認為“正虛毒損，絡脈閉阻”是Sepsis基本病機，由于絡脈氣血營衛運行不暢，導致毒熱、瘀血、痰濁內阻，成為次級病機，進而令各臟器受邪而損傷。有學者提出了對嚴重Sepsis“細菌-毒素-炎性介質”并治的學說，許多醫家圍繞“凝血功能障礙-血瘀證-活血化瘀”體系深入觀察和研究Sepsis，認為瘀血在Sepsis的發生、發展中起到關鍵作用[14]。

MHT是通過物理或藥物的方法將患者的體溫降低到33～35℃而達到治療目的一種治療措施，其作用機理包括：①降低組織能量代謝[15]；②減輕組織水腫，抑制有害物質的釋放[16-17]；③抑制氧自由基[18]等。李鴻煒等[19]研究發現采用MHT方法治療重型顱腦損傷術后降低炎性細胞因子水平、改善凝血功能、改善氧化應激作用，從而改善患者預后。劉春峰等[20]研究指出MHT通過減緩Sepsis大鼠肝組織能量的消耗和肺組織TNF-α mRNA的表達，體現出臟器的保護作用，可作為防治Sepsis的一種新方法。由于部分Sepsis患者存在凝血功能障礙，MHT有可能導致凝血功能紊亂，甚至增加出血風險[21-22]，故影響著MHT的臨床應用與推廣。

血必凈注射液是以清代醫家王清任之血府逐瘀湯為底方，由紅花、川芎、丹參、赤芍、當歸等中藥材的提取物制成，主要成分為紅花黃色素A、川芎嗪、丹參素等。其中，紅花，性味辛溫，具有活血通經、祛瘀止痛之功。紅花的現代藥理研究[23]顯示，可有效抑制血小板聚集，改善血液流變學，加快微血流速度。川芎，為氣中之血藥，其性味辛溫，具有行氣活血止痛的作用。現代藥理研究[24]表明，川芎通過調節循環血中的血栓素 A2(TXA2)與前列環素(PGI2)水平，從而有效抑制血小板聚集與激活，以發揮活血化瘀的作用。《本草匯言》謂：“丹參，善治血分，去滯生新，調經順脈之藥也。”丹參性味苦、微寒，醫家稱之為治瘀要藥，其化學成分丹參素具有顯著改善血液流變學的作用[25]。當歸、赤芍等亦具有活血化瘀的作用，通過抑制由內毒素介導的TNF-α的釋放，起到防治膿毒癥的作用[26-27]。故血必凈注射液具有活血化瘀、疏通經絡、潰散毒邪的作用，可以拮抗內毒素并抑制內源性炎性介質(TNF-α)失控釋放，調節免疫，改善微循環，保護血管內皮等多重功效。研究[28]表明，血必凈對Sepsis具有抑制炎癥、器官保護、免疫調節、改善凝血功能及降低死亡率的作用。

本研究顯示，觀察組治療后的凝血指標APTT較對照組的明顯縮短，證實血必凈注射液通過清熱解毒之功改善Sepsis患者凝血功能的作用，從而降低MHT治療帶來的凝血功能影響，與何淑寅[29]的研究相符。觀察組治療后的TNF-α、IL-6和IL-10水平低于對照組，提示血必凈注射液聯合MHT的中西醫結合治療抗炎效果明顯好于單純西醫治療，且中成藥血必凈注射液起到調控炎性細胞因子的作用，從而改善膿毒癥患者的預后[30]。通過血必凈注射液聯合MHT措施可明顯降低SOFA評分和APACHEII評分，提示其可改善臨床癥狀及病情，保護Sepsis患者的器官功能。兩組的ICU住院時間和28 d死亡率無統計學差異，可能與Sepsis患者病情復雜，樣本量偏少有關，需進一步研究。

綜上所述，中西醫結合治療Sepsis(熱毒型)患者可降低患者的炎癥反應，保護Sepsis(熱毒型)患者的器官功能。本研究為中西醫結合救治Sepsis患者提供一定的思路和參考。