中醫(yī)藥治療阿爾茲海默病研究進(jìn)展

易婭靜，于穎，劉旭，劉宏，仲麗麗,2*

(1．黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2．黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040)

阿爾茲海默病(Alzheimer Disease，AD)是老年人常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，占癡呆的60%～80%，具有不可逆性和致死性。其臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能受損和日常生活能力下降，嚴(yán)重影響老年人的生活與健康，同時(shí)也給老年人家庭和社會(huì)帶來繁重的負(fù)擔(dān)[1]。AD國(guó)際組織對(duì)癡呆癥的全球疾病成本(COI)進(jìn)行過估算，2015年全世界的費(fèi)用估計(jì)比2010年增長(zhǎng)了35%，到2030年的成本將約為2萬(wàn)億美元[2]。近年來，AD患者數(shù)量不斷增長(zhǎng)，老齡化國(guó)家70歲以上人口的AD發(fā)病率占其總?cè)丝诘?%[3]。AD最主要的病理改變是細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)，以及細(xì)胞外β淀粉樣蛋白(amyloid β-peptide，Aβ)沉積所形成的老年斑[4]。發(fā)病機(jī)制尚不明確，β淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說受到普遍認(rèn)同，除此之外，tau蛋白過度磷酸化(P-Tau)、中樞膽堿能損害、興奮性氨基酸毒性作用、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等也會(huì)對(duì)AD造成影響[5-6]。該病的治療藥物多以乙酰膽堿酯酶抑制劑和非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑為主，一定程度上能改善癥狀，但尚不能延緩或終止疾病進(jìn)展。中醫(yī)藥治療以多角度、多靶點(diǎn)的綜合分析為優(yōu)勢(shì)，該文通過查閱近幾年中醫(yī)藥治療AD的相關(guān)文獻(xiàn)，就中藥、中醫(yī)復(fù)方、針灸治療AD的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述，以期為防治AD提供新思路、新方向。

1 中醫(yī)對(duì)阿爾茲海默病的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)古籍沒有阿爾茲海默病的病名，中醫(yī)多將此病歸屬于“呆病”“善忘”“虛勞”“癡呆”等范疇。《靈柩·天年》指出：“六十歲，心氣始衰……故好臥。七十歲，脾氣虛，皮膚枯。八十歲，肺氣衰，魄離，故言善悮。”講述了癡呆患者語(yǔ)言能力受損的臨床表現(xiàn)[7]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，此病病位在腦，與心肝脾腎密切相關(guān)。病性為本虛標(biāo)實(shí)，其基本病機(jī)是精虧髓減，氣血兩虛，痰瘀痹阻，濁毒阻絡(luò)致元神受損，神機(jī)失用[8-9]。中醫(yī)對(duì)本病的治療多在辨病的基礎(chǔ)上進(jìn)行辨證施治，或從虛論治，或祛邪為主，或補(bǔ)瀉兼施。依據(jù)“腎虛髓虧為本，痰瘀阻滯為標(biāo)，五臟失調(diào)，腦髓失用”的病機(jī)特點(diǎn)，歷代醫(yī)家曾采用補(bǔ)腎益髓填精，補(bǔ)脾益氣，豁痰開竅，行氣活血等治法應(yīng)用于臨床，療效顯著[10]。 AD病位在腦，與心肝脾腎臟腑功能失調(diào)關(guān)系密切，因此中醫(yī)治療AD注重臟腑論治，吳東南等[11]文獻(xiàn)中認(rèn)為AD當(dāng)“從腎論治”，重視補(bǔ)腎填精，益髓養(yǎng)腦，另有文獻(xiàn)中表明[12]根據(jù)肝主疏泄及AD與氣血痰三者之間的關(guān)系，確定了“從肝論治”AD的優(yōu)勢(shì)。

2 中藥有效活性成分治療阿爾茲海默病

AD作為老年社會(huì)突出的公共衛(wèi)生問題，其臨床常用藥物主要為對(duì)癥治療的單靶點(diǎn)藥物，如他克林、鹽酸多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏等，只能在一定程度上緩解患者的癥狀，且迄今為止幾乎所有明確為單獨(dú)靶向 Aβ或Tau蛋白的新藥三期臨床研究均宣布失敗[13]。相對(duì)于單靶點(diǎn)藥物來說，天然產(chǎn)物和傳統(tǒng)中藥以其多成分、多靶點(diǎn)及多途徑聯(lián)合發(fā)揮整體效應(yīng)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，在防治多病因復(fù)雜性疾病中獲得了更為突出的療效。天然產(chǎn)物鞣花酸(EA)是一種廣泛存在于翻白草、五倍子、覆盆子和各軟果、堅(jiān)果(如草莓、蔓越莓、山核桃)等植物組織中的天然酚類抗氧化劑[14]。有研究證明[15]EA可能是治療AD的潛在治療劑，EA能有效抑制APP/PS1小鼠中Aβ產(chǎn)生，降低Aβ沉積，從而保護(hù)神經(jīng)元；此外可通過激活GSK3β/AKT信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制Tau過度磷酸化。另有天然產(chǎn)物烏靈菌粉[16]能夠改善APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠學(xué)習(xí)和記憶障礙,抑制Aβ聚集體的形成,從而減少老年斑的生成。陳蒜是從大蒜粉中提取的無毒溶劑，老化過程中將不穩(wěn)定性化合物(例如大蒜素)轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定物質(zhì)和幾種水溶性有機(jī)硫化合物，包括兩種主要化合物S-烯丙基半胱氨酸(SAC)和二烯丙基二硫化物(DAD)。Sripanidkulchai[17]的報(bào)道中曾指出，陳蒜提取物(AGE)具有非常強(qiáng)的抗氧化活性以及多種生物活性。AGE中的乙酸乙酯成分可以降低細(xì)胞氧化應(yīng)激，增強(qiáng)細(xì)胞活性，減少受Aβ誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用的PC12細(xì)胞的死亡。

近年來，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)行了大量研究以從天然來源來抗AD的發(fā)展，從中藥中提取有效成分再經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾開發(fā)新藥已成為研究熱點(diǎn)[18]。近兩年來中藥有效活性成分提取物治療阿爾茲海默病的研究成果見表1。表中可知從中藥和天然藥物中篩選具備“安全、有效、穩(wěn)定、可控”的物質(zhì)，成為有潛在藥用價(jià)值的藥用單體。針對(duì)AD治療的相關(guān)靶點(diǎn)建立了統(tǒng)一的療效觀察指標(biāo)和定量療效評(píng)定的藥物模型，實(shí)現(xiàn)多靶點(diǎn)調(diào)控，改善AD的病理狀態(tài)，療效好、安全性高。

表1 中藥有效活性成分治療阿爾茲海默病機(jī)制研究

續(xù)表1

3 中醫(yī)復(fù)方治療阿爾茲海默病

中醫(yī)方劑是由多種中藥材配伍而成，其中有大量化學(xué)活性成分，具有低毒、微效、多靶點(diǎn)、網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的優(yōu)勢(shì)，從而使藥物與疾病之間相關(guān)的多個(gè)靶點(diǎn)產(chǎn)生藥效作用。復(fù)方及其活性成分可通過提高膽堿能神經(jīng)功能、抑制細(xì)胞凋亡、減緩Aβ毒性、抗ROS等多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的協(xié)同效應(yīng)發(fā)揮其防治AD的作用。開心散因其益智、防老抗衰等功效應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中，研究報(bào)道，開心散加味新方[34]中丹參素通過激活N2aAPP695細(xì)胞中PI3K/AKT通路，減少淀粉樣前體蛋白β裂解酶1(BACE1)的產(chǎn)生，抑制Aβ產(chǎn)生，使其更好地應(yīng)用于AD中。解毒益智方[35]中黃連多糖對(duì)AD 轉(zhuǎn)基因線蟲Aβ肽聚集具有抑制作用。藏醫(yī)處方八味沉香丸[36]中的活性成分訶子水提物可通過激活HSF-1和DAF-16信號(hào)通路，降低Aβ沉積，減緩Aβ毒性。天王補(bǔ)心丹聯(lián)合迷迭香精油可以抵抗用藥帶來的不良反應(yīng)[37]，方內(nèi)天冬、麥冬、玄參、生地黃降火化痰, 但藥性沉寒, 損傷脾胃, 導(dǎo)致虛不受補(bǔ), 損害心、肝功能，聯(lián)合迷迭香精油可以興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，消退其不良反應(yīng)。

中醫(yī)復(fù)方治療AD的實(shí)驗(yàn)機(jī)制研究概況見表2，研究中多以鹽酸多奈哌齊為西藥對(duì)照組。表中總結(jié)了近幾年來用于治療AD的中醫(yī)復(fù)方如地黃飲子、腦靈湯等，藥物組成多在2～15味，其中補(bǔ)虛藥熟地黃、人參，安神開竅藥遠(yuǎn)志、石菖蒲，活血化瘀藥丹參、川芎等使用頻率居高，中醫(yī)復(fù)方治療AD大多作用于Aβ和Tau蛋白，減輕其所致的炎癥、氧化應(yīng)激和神經(jīng)元細(xì)胞損傷，從而改善患者的學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知功能障礙，延緩AD進(jìn)程。

表2 中藥復(fù)方治療阿爾茲海默病機(jī)制研究

4 針灸治療阿爾茲海默病

中醫(yī)針灸是祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的重要組成部分，在臨床和實(shí)驗(yàn)研究中廣泛應(yīng)用。近年來，針灸在治療阿爾茲海默病方面取得了一定進(jìn)展，其防治AD在于調(diào)節(jié)和恢復(fù)機(jī)體的自穩(wěn)態(tài)和自修復(fù)能力。其中進(jìn)行了大量電針治療AD的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，并闡述其作用途徑，為臨床治療AD提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)和理論指導(dǎo)。如電針可減少Aβ的表達(dá)，通過刺激關(guān)元、三陰交，調(diào)節(jié)HPO軸及相關(guān)激素分泌水平，可抑制大腦皮層中APP和Aβ1-42含量的表達(dá)[50]；電針刺激百會(huì)、神庭穴早期干預(yù)16周可改善APP/PS1小鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙，其相關(guān)機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)海馬區(qū)內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞極化狀態(tài)，從而減少海馬區(qū)Aβ沉積[51]；督脈電針刺激百會(huì)、印堂、人中可明顯改善AD小鼠的認(rèn)知障礙，其機(jī)制可能是電針減少β分泌酶(BACE1)表達(dá)，減少對(duì)β淀粉樣前體蛋白(APP)的異常切割，降低Aβ生成[52]。針刺百會(huì)穴可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向M2型方向極化, 減少M(fèi)1型小膠質(zhì)細(xì)胞的生成, 有效糾正M1型小膠質(zhì)細(xì)胞-炎性因子 (IL-1β、TNF-α) 的不良循環(huán), 以達(dá)到治療AD的效果[53]。運(yùn)用“通督啟神”針法，電針刺激百會(huì)、印堂、水溝，結(jié)果顯示其可通過抑制PSD-95的表達(dá)來調(diào)節(jié)突觸可塑性，從而改善小鼠的學(xué)習(xí)記憶性障礙[54]。權(quán)起煥等[55]基于“腎腦相濟(jì)”理論進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)電針療法對(duì) PINK1 的功能及 PARKIN 的自噬起到調(diào)節(jié)作用；并且認(rèn)為“腎腦相濟(jì)”電針療法在補(bǔ)腎益腦的同時(shí)促進(jìn)發(fā)生自噬，可能成為針刺療法治療阿爾茨海默病的機(jī)制之一。除此之外，電針還可促進(jìn)抗衰老基因Klotho的表達(dá)，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[56]針刺百會(huì)、印堂、水溝穴可以增強(qiáng)Klotho基因的表達(dá)，提高學(xué)習(xí)能力。

中醫(yī)針灸是一門實(shí)踐性，發(fā)展性學(xué)科，實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證往往與臨床驗(yàn)證相結(jié)合，互相佐證與配合。通過分析整理近幾年的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)臨床用于治療AD的選穴以頭面部和腰背部穴位居多，其中使用頻次較高的有百會(huì)、神庭、印堂、水溝、關(guān)元、涌泉、太溪、三陰交。這些高頻穴位大多具有醒腦開竅、補(bǔ)益脾腎、益氣活血等功效。有文獻(xiàn)[57]指出， AD治療選穴規(guī)律上，應(yīng)緊扣虛實(shí)兩端, 靈活配穴。AD病位在腦，重用頭穴、督脈穴,通督調(diào)神,開竅醒腦；結(jié)合臟腑論治，四肢遠(yuǎn)取，寧心補(bǔ)腎，健脾益智。根據(jù)不同證型, 隨證配穴。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，中醫(yī)針灸不斷發(fā)展，博取眾長(zhǎng)，結(jié)合情志、環(huán)境等因素，采取針?biāo)幗Y(jié)合等治法，不斷為AD提供更有力的治療。于致順教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上，提出頭穴縱刺的理論，并在臨床實(shí)踐中取得了顯著的療效。相關(guān)實(shí)驗(yàn)[58]在頭穴叢刺基礎(chǔ)上結(jié)合豐富環(huán)境的方法，觀察AD小鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)可改善海馬區(qū)細(xì)胞凋亡，更有利于改善認(rèn)知障礙。《針灸神書》：“癡呆之氣取氣上，復(fù)取升陽(yáng)要生陰，神門提按刮戰(zhàn)法，三里取下即安康”，講求針、灸、藥并用，以求更有效治療癡呆。黨美麗等[59]的臨床治療中采用針刺、穴位敷貼聯(lián)合口服多奈哌齊，用藥抑制Aβ沉積的基礎(chǔ)上，穴位敷貼腎俞、大椎、豐隆等刺激腦部血液循環(huán)，多藥適用共奏填精活血之效，改善大腦功能。夏昆鵬等[60]在臨床治療中采用頭穴埋線聯(lián)合安理申的方法，觀察簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表(MMSE量表)和血清血管修復(fù)因子、可溶性凋亡因子的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)頭穴埋線可以促進(jìn)血管內(nèi)皮因子的表達(dá), 在線體逐漸吸收的過程中調(diào)節(jié)機(jī)體的內(nèi)環(huán)境,調(diào)節(jié)腦內(nèi)血液循環(huán),抑制細(xì)胞凋亡的發(fā)展, 改善患者的認(rèn)知障礙。

5 總結(jié)和展望

AD是一種持續(xù)性神經(jīng)功能障礙性疾病，發(fā)病原因仍然未知。據(jù)國(guó)外相關(guān)報(bào)道[61]，從最初的Aβ假說中提出簡(jiǎn)單假設(shè)轉(zhuǎn)變成新的致病機(jī)理，包括伽瑪振蕩，病毒傳播，腦血管收縮，生長(zhǎng)激素促分泌素受體1α(GHSR1α)介導(dǎo)的機(jī)制，這些發(fā)現(xiàn)有可能合理地解釋AD的病理機(jī)制，并提出潛在的有效治療方法。中醫(yī)是我國(guó)的寶貴財(cái)富，近幾年大量關(guān)于AD的臨床試驗(yàn)研究證明了中醫(yī)治療AD的無限潛力。最新的中草藥對(duì)AD的Meta分析[62]中證實(shí)了，與常規(guī)藥物相比，中草藥治療對(duì)于改善AD患者的認(rèn)知功能和日常生活活動(dòng)具有潛在的影響。但是也存在一些不足與改進(jìn)：①很多野生名貴中藥再生速度緩慢，提取困難，提取后穩(wěn)定性差，優(yōu)化中藥有效成分的分離提取技術(shù)尤為重要；②中藥復(fù)方成分多，靶點(diǎn)多，但多類中藥成分的結(jié)合方式和結(jié)合位點(diǎn)仍需深入研究，以明確其具體的作用途徑，消除個(gè)別中藥的不良反應(yīng)；③中醫(yī)中藥實(shí)驗(yàn)研究在確定具體的作用機(jī)制后，仍需確定其安全劑量范圍；④針灸治療中針刺入穴后會(huì)產(chǎn)生一定的局部疼痛感，有些患者的接受度較差；⑤個(gè)人體質(zhì)存在差異，且每個(gè)人的體質(zhì)狀況受生活方式、社會(huì)環(huán)境等后天因素的影響，中醫(yī)治療會(huì)存在個(gè)體排異性。

多學(xué)科交叉融合是未來疾病研究的大趨勢(shì)，新型制劑的應(yīng)用使藥物更易通過血腦屏障(BBB)，較大程度的提高了藥物在體內(nèi)的生物利用率，如神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞來源的外泌體[63]、無痛微創(chuàng)為優(yōu)點(diǎn)的微針透皮給藥[64]。神經(jīng)干細(xì)胞移植可從根本上解決AD中神經(jīng)細(xì)胞丟失的問題，MG53蛋白聯(lián)合人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(huc-MSCs)移植通過Nrf2通路調(diào)節(jié)腦內(nèi)氧化應(yīng)激實(shí)驗(yàn)也印證了這一點(diǎn)[65]。此外，以納米級(jí)方式處理物質(zhì)的測(cè)量和建模，能促進(jìn)藥物更有效通過BBB，載α倒捻子素納米制劑(NP-αM)可有效清除Aβ[66]；復(fù)方石杉?jí)A甲固體脂質(zhì)納米粒與太赫茲波共同干預(yù)可通過影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)和單胺類神經(jīng)遞質(zhì)來抗AD[67];使用摻雜對(duì)比劑的納米粒子(NPs)早期診斷AD[68]等。未來醫(yī)學(xué)探索中，在保持中醫(yī)獨(dú)有特色的前提下，持續(xù)博采眾長(zhǎng)，呈現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合, 兼顧生物學(xué)、藥理學(xué)等多學(xué)科相融合的一個(gè)研究態(tài)勢(shì)。

中醫(yī)藥治療阿爾茲海默病的評(píng)價(jià)體系尚不完善，缺乏國(guó)際認(rèn)可度，AD動(dòng)物模型研究階段也要盡快上升到臨床試驗(yàn)中，擴(kuò)大研究樣本納入被試體系，延長(zhǎng)評(píng)估時(shí)間。同時(shí)也要注重AD患者的心理調(diào)護(hù)，充分發(fā)揮傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)特點(diǎn)，結(jié)合中醫(yī)的情志相勝進(jìn)行調(diào)節(jié)。多方面、多學(xué)科共同促進(jìn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展。