妊娠期糖尿病伴甲狀腺過氧化物酶抗體陽性患者骨代謝 相關指標的變化

張力文，陳艷榮，尹飛，苑曉超，李志紅(通信作者*)

(1.承德醫學院，河北 承德 067000；2.保定市第一中心醫院，河北 保定 071000)

0 引言

GDM是一種在妊娠期間發病或首次被發現，嚴重程度不同的糖代謝異常。胰島素抵抗和β細胞功能障礙是目前GDM發病的主要原因[1]。TPOAb是自身免疫性甲狀腺病(AITD)的特征性抗體之一，幾乎所有橋本甲狀腺炎患者、三分之二的產后甲狀腺炎患者以及75%的Graves甲亢患者都存在TPOAb。TPOAb主要是由甲狀腺中的淋巴細胞浸潤產生，少部分是由局部淋巴結或骨髓產生，TPOAb具有抗體依賴介導的細胞介導的細胞毒性[2]。骨代謝指標(25-OH-D、PTH、BGP、CT、PINP、β-CTX)是骨轉化過程中形成的代謝產物，越來越多的證據表明，骨代謝和葡萄糖代謝、免疫系統之間存在相互作用[3-4]。研究表明，GDM和AITD均會影響孕婦的骨代謝水平。GDM患者產后骨質疏松的發病率顯著提高[5]，TPOAb陽性是骨折發生的高風險因素[6]。GDM伴TPOAb陽性可增加孕婦流產、早產、胎盤早剝的發病率[7]。本文旨在觀察GDM伴TPOAb陽性患者骨代謝相關指標的變化，預防GDM伴TPOAb陽性患者出現骨代謝疾病，降低妊娠不良結局風險。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2018年-2020年秋冬季于保定市第一中心醫院就診，確診為GDM伴TPOAb陽性，與納入標準相符合的孕婦50例設為觀察組，為排除日照因素的影響，依據觀察組患者的入組月份選取同時期于我院產檢的健康孕婦50例為對照組。本研究經我院倫理委員會批準，征得入組孕婦同意并簽署同意書。

1.2 研究標準

納入標準：(1)妊娠晚期(28～40周)；(2)單胎妊娠；(3)于我院行孕葡萄糖耐量試驗 (OGTT)，經臨床確診為GDM患者，GDM的診斷采用：75gOGTT：5.1mmol/L≤空腹血糖＜7.0mmol/L、OGTT 1h血糖≥10.0mmol/L、8.5mmol/L≤OGTT 2h血糖＜11.1mmol/L，任何一次血糖值達標，即診斷為GDM[8]；(4)患者TPOAb陽性、TSH、FT3、FT4水平正常；排除標準：①孕前糖尿病史；②有類風濕性關節炎、干燥綜合征、銀屑病、系統性紅斑狼瘡、強制性脊柱炎等自身免疫性疾??；③有骨折或骨質軟化癥、骨硬化病等骨代謝疾??；④其他甲狀腺抗體異常；⑤存在肝、腎等器官功能損害；⑥既往有重度慢性疾病史、急性感染；⑦近3個月給與補充維生素D、活性維生素D、鈣劑及其他含鈣藥物。

1.3 研究方法

1.3.1 資料收集

采集臨床資料，包括年齡、孕周、糖尿病史、體重指數(BMI)等。

1.3.2 生化指標檢測

采用化學發光免疫分析法測定游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、促甲狀腺激素(TSH)、TPOAb、25-OH-D、PTH、BGP、CT。羅氏全自動電化學發光免疫分析儀檢測PINP、β-CTX。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，兩組連續變量比較服從正態分布且方差齊采用t檢驗，服從正態分布、方差不齊采用t′檢驗，不服從正態分布采用秩和檢驗。計量資料服從正態分布的以均數±標準差表示，不服從正態分布的以中位數(四分位數間距)表示。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

對兩組的Age、GA、BMI、TSH、FT3、FT4水平進行統計學分析，差異無統計學意義(P＞0.05)(見表1)。

表1 一般資料比較

2.2 血糖比較

觀察組孕婦的空腹血糖為[5.50(5.30，5.73)]、餐后1h血 糖 為[8.30(7.08，9.25)]、餐 后2h血 糖 為[7.50(6.50，8.60)]明顯高于對照組空腹血糖[5.00(4.90，5.10)]、餐后1h血糖[7.80(7.10，8.30)]、餐后2h血糖[6.80(6.40，7.60)]，差異有統計學意義(P＜0.05)。兩組的糖化血紅蛋白水平差異無統計學意義(P＞0.05)(見表2)。

表2 血糖比較

2.3 骨形成標記物比較

觀察組孕婦的PINP為(38.33±7.63)高于對照組(35.42±5.53)，差異有統計學意義(P=0.031)。觀察組孕婦的骨鈣素為(18.67±6.50)高于對照組(15.79±4.85)，差異有統計學意義(P=0.014)。

2.4 骨吸收標記物比較

觀察組孕婦的β-CTX為[0.39(0.31，0.48)]高于對照組[0.36(0.27，0.41)]，差異有統計學意義(P=0.034)。

2.5 25-OH-D、CT、PTH水平比較

觀察組孕婦的25-OH-D為[18.70(16.44，22.39)]明顯低于對照組[20.15(18.32，29.30)]，差異具有顯著的統計學意義(P=0.012)。觀察組PTH水平為(42.72±17.15)高于對照組(36.22±12.36)，差異具有顯著的統計學意義(P=0.032)。觀察組CT水平為[4.59(3.41，8.82)]與對照組[4.94(3.38，6.35)]比較，差異無統計學意義(P＞0.05)(見表3)。

表3 骨形成標記物比較

3 結論

GDM是妊娠期間發病率最高的內分泌并發癥，該病在我國發病率約為17.50%～18.00%[9]。GDM的初始治療包括改變飲食結構和增加運動量[10]。孕婦在妊娠期間需要增加鈣的攝入以滿足自身及胎兒的骨骼發育需求，大部分鈣的積累是孕中晚期完成的[11]。GDM患者飲食習慣改變后導致鈣、維生素D的攝入更加滿足不了自身及胎兒生長發育的需求，從而導致孕婦骨代謝異常，進一步發展為骨質疏松的發生[12]。由于糖尿病(DM)患者骨質疏松性、骨折的風險增加，骨質疏松癥被認為是糖尿病并發癥之一，稱為糖尿病性骨脆性[13]。Franke等研究發現，糖基化終產物(AGEs)可造成骨細胞和骨細胞的功能紊亂，增強成骨細胞的破骨能力，從而導致骨的功能和結構損傷，誘導骨脆性[14]。妊娠期甲狀腺病是妊娠期發病率僅次于GDM的內分泌代謝疾病[9]。研究表明AITD 患者自身的免疫因素與骨代謝的調控密切相關[15-16]。

本研究結果顯示觀察組較對照組的維生素D水平明顯降低。維生素D是一種作用廣泛的脂溶性維生素，屬于類固醇物質，具有調控鈣磷代謝的作用，近年來，有研究發現維生素D缺乏與許多急慢性疾病的發生、發展有關，如免疫系統疾病、內分泌代謝疾病、癌癥、心血管疾病和傳染病等。維生素D主要來源于陽光照射。目前維生素D缺乏癥是一種全球性的流行病[17]。據報道，妊娠期間孕婦維生素D缺乏癥的發病率高達40%，妊娠中晚期，孕婦對維生素D的需求增加，維生素D更加不足[18]。研究發現，維生素D缺乏與妊娠期間胰島素抵抗和糖代謝異常有關，低血維生素D水平可增加GDM的危險性，孕期補充維生素D可改善GDM的病情[19]。AITD患者存在低維生素D血癥，且維生素D水平與TPOAb呈負相關[20]。動物實驗表明，維生素D與PI3K、GLUT-4 表達呈正相關，與PTP-1B 表達呈負相關，補充維生素D可改善GDM小鼠的糖代謝及胰島素抵抗[21]。

PINP是骨形成的重要標志物，反映成骨細胞合成骨膠原的能力[22]。β-CTX是骨吸收的重要標志物，反映破骨細胞的骨吸收活性[23]。田璐[30]等研究發現 GDM 患者PINP和β-CTX與正常孕婦相比水平均升高，提示患者骨形成及骨吸收代謝水平均升高。BGP是骨組織內非膠原蛋白的主要成分，參與骨吸收的調節、基質的礦化過程及成骨細胞分化[24]。動物實驗已證實BGP通過刺激胰島β細胞增殖，刺激腸促胰素的分泌，降低肌肉和脂肪細胞對胰島素的抵抗，增強胰島素的敏感性，維持葡萄糖穩態[25-26]。Tabatabaei[27]、李丹[28]、Winhofer[29]的研究均發現GDM 人群與正常妊娠人群相比較BGP水平明顯升高。Polovina等[31]研究發現TPOAb陽性是潛在的骨折高風險危險因素。本研究結果顯示觀察組較對照組的PINP、β-CTX、BGP水平升高，提示GDM伴TPOAb陽性患者骨形成及骨吸收代謝水平增加，骨轉換水平升高，建議監測骨形成及骨吸收指標，預防骨代謝疾病。

PTH具有維持鈣、磷平衡，調節骨形成及骨吸收的作用[24]。本文研究顯示觀察組較對照組PTH升高。糾其原因可能是，觀察組維生素D水平較對照組明顯降低，活性維生素D可通過抑制PTH 基因轉錄，減少PTH分泌[24]。GDM組患者血糖升高引起尿糖升高，產生滲透性利尿作用，促使鈣、磷排泄增加，鈣負平衡導致繼發性甲狀旁腺功能亢進癥。甲狀旁腺激素分泌增加刺激破骨細胞活性，使骨吸收作用增強，導致骨質疏松。李京京[32]的研究亦表明PTH水平與糖代謝存在交互作用。CT具有調節鈣磷代謝，抑制破骨細胞活性，促進成骨細胞增殖的作用[24]。本文研究顯示觀察組較對照組的CT差異無統計學意義。對于PTH、CT與GDM及甲狀腺疾病是否存在直接的相關性，目前尚無明確定論。研究對象所處的地域、飲食習慣對檢測影響頗大，為提高研究水平的準確性，有必要在后續的研究中控制可變因素，以進一步深入探討。

綜上所述，GDM伴TPOAb陽性患者的骨代謝是個復雜的過程。GDM伴TPOAb陽性影響患者維生素D、BGP、PINP、β-CTX、PTH水平。GDM伴TPOAb陽性患者需監測骨代謝指標，及時補充維生素D可能有助于預防骨代謝疾病及不良妊娠結局。因本研究選取的樣本量較少，具有一定的局限性，尚需進一步擴大樣本量深入研究。