藥物洗脫球囊在冠狀動脈原位病變中治療新進展

張銘娛，紀征，李霞，王兆翔

(河北省唐山市工人醫院心內一科，河北 唐山 063000)

0 引言

隨著冠脈介入技術日益發展，第二代藥物洗脫支架(DES)已經成為冠心病患者非藥物治療的主流手段，但支架內再狹窄(ISR)、晚期支架內血栓及長期雙聯抗血小板治療(DAPT)帶來的高出血風險仍未得到完美解決。藥物洗脫球囊(DEB)可在最大程度上減少對冠脈解剖的影響、降低ISR及晚期支架內血栓形成風險、盡可能縮短DAPT時間，為介入醫生帶來新的希望。最新的ESC/EACTS指南將藥物球囊治療ISR作為ⅠA類推薦[1]，我國專家共識則更為廣泛的將小血管病變、分叉病變、大血管病變等納入藥物球囊治療適應癥[2]，就DEB的作用機制及單獨在de-novo病變中的研究進展作一綜述，以期為冠心病患者的臨床治療提供思路。

1 DEB的結構、作用機制、特點

DEB主要由球囊、抗血管內膜增殖藥物和載體組成。球囊通常選擇順應性球囊或半順應性球囊。紫杉醇具有良好的脂溶性，經球囊加壓擴張與血管表面相接觸后，便迅速、均勻的進入血管壁，通過穩定抑制平滑肌細胞增殖、遷移和表型改變而發揮抗血管內膜炎性反應、預防ISR作用。同時由于紫杉醇抗增殖作用所需的局部高濃度持續時間較短，有利于血管壁內皮化的快速進行，從而也可避免血栓的發生。載體是DEB的關鍵組成部分之一，親水性物質(如碘普羅胺)能提高疏水性物質紫杉醇的生物利用度，減少藥物轉運過程中的損失量。DEB相較于支架而言可避免由于長期金屬、聚合物置入而引起內膜增生和持續炎癥反應，縮短DAPT時間(僅需1～3個月)。

2 DEB在冠脈原位病變介入治療中的應用

2.1 小血管病變(SVD)

表1 DEB較于DES的優勢

冠狀動脈小血管多位于冠脈中遠端或分支，經定量冠狀動脈造影(QCA)示“參照血管直徑≤2.75mm”。因血管管腔較小，對增生的耐受性差，故而SVD患者更易出現ISR、支架內血栓形成、夾層等[3]。BELLO 研究共收入DEB組90例和DES組92例。6個月造影隨訪顯示，在晚期管腔丟失(LLL)方面，DEB組顯著低于DES組，而兩組在靶病變再次血運重建(TLR)率、主要心血管不良事件(MACE)率、ISR率療效相當。2年后隨訪發現，DEB組MACE發生率更低(14.4% vs. 30.4%，P=0.015)，TLR率無統計學差異(6.7% vs. 13%，P=0.14)。2012年發起的BASKET-SMALL 2研究[4-5]將保證預擴張良好和避免“地理缺失”的新理念作為納入研究的先決條件，其中DEB組382例和DES組367例。這項研究于12個月隨訪時，DEB組和DES組的MACE、TLR、心源性死亡、出血事件的發生率相似，證明DEB對于SVD的療效非劣于DES，并指出與永久支架植入術相比，藥物球囊潛在的長期獲益尚需要2-5年才能看到。該研究還發起一項事后分析，19例患者接受DEB聯合支架(在同一病變)治療，隨訪時MACE率高于單獨應用DEB組(15.8% vs. 7.0%，P=0.2306)，這可能與“地理缺失”有關。故在藥物球囊治療過程中應盡量避免補救性支架植入。PEPCAD Ⅰ研究共分為DEB組82例和(DEB+BMS)組32例，6個月造影隨訪顯示DEB組的LLL、TLR率顯著低于(DEB+ BMS)組。同時，研究顯示由于裸金屬支架植入導致出血風險增加，但仍有 6.3%血栓事件，而DEB 組未發現有血栓事件。

2.2 大血管病變(LVD)

冠脈大血管指的是位于主干大血管近中段或較大分支血管近段、血管直徑＞2.75mm的部分。大血管肌纖維較小血管豐富，經POBA后更容易出現彈性回縮、撕裂夾層等。近期國內一項研究入組SVD患者373例和LVD患者222例，在預擴張階段，LVD組更多合用了非順應性球囊，SVD組用普通球囊即完成預擴張比例較高(58.9% vs.76.4%，P＜0.01)。LVD組藥物球囊直徑/參考血管直徑、DEB釋放時間均小于SVD組[(0.87±0.12) vs. (0.96±0.15)，P＜0.01； (41.5±9.5)s vs. (45.1±9.1)s，P＜0.01]。結果顯示兩組血管夾層的發生率差異無統計學意義，提示LVD對預擴張要求更為嚴格、細致。該研究還提示當大血管病變斑塊負荷或者鈣化較重時，可以選擇更小直徑的球囊逐級擴張[6]。李謙等[7]認為使用切割球囊、棘突球囊等預擴張大血管，可以通過使血管出現微創面提高紫杉醇攝取率，也能使靶血管壁橫向延展性下降，這既可避免大血管彈性回縮、撕裂夾層，也有可能導致“血管正性重塑”。Waksman等發起的前瞻性Valentines Ⅱ研究共納入103例患者，在經POBA后接受DEB(第二代 DIOR?)輔助治療de-novo病變(包括大血管病變，但比率不詳)，隨訪結果顯示MACE率、TLR率、靶血管血運重建(TVR)率和ISR率分別為8.7%、2.9%、6.9%和14.3%，LLL于6個月隨訪時為(0.30±0.36)mm，9個月隨訪時為(0.33±0.37)mm，無血管血栓形成。由此可見，DEB在中期隨訪過程中可獲得較低的MACE率，對于不適合支架植入的患者也是種有效替代。

表2 DEB治療小血管病變研究的匯總

2.3 分叉病變

冠脈分叉病變一直是介入治療的難點，可能由于技術原因出現斑塊移位(鏟雪現象)、多層金屬絲重疊、支架變形等。目前，ESC指南建議在主支血管置入DES，邊支血管必要時置入支架；邊支行藥物球囊治療時可能優于血管成形術。最新發表的多中心隨機對照研究 PEPCAD-BIF[8]比較了單純DEB和POBA處理分叉病變的療效，共納入64 例患者。其中普通球囊組中有5例患者接受了補救性的支架植入。術后9個月隨訪造影顯示，DEB組在處理分叉病變時較普通球囊效果更佳(ISR率：6% vs. 26%；LLL：0.13mm vs. 0.51mm，P=0.013)。DEBIUT研究[9]納入117例真性分叉病變患者，分為DES組(主支血管DES+分支血管POBA)、BMS組(主支血管BMS+分支血管POBA)、DCB組(主支和分支血管DEB+主支血管BMS)。隨訪結果顯示ISR率分別為15%、28.6%和24.2%(P=0.45)，MACE發生率分別為17.5%、29.7%和20%，(P=0.40)。DES組較DCB組更好，可能由于DCB作用時間較短，而DES組藥物可長期慢性釋放有關。但與傳統BMS組相比，DEB組未顯示出更優的血管造影效果和臨床優勢，但可因減少了DAPT時間而降低出血風險。

3 DEB應用的局限性

DEB作為DES的一種輔助治療技術，雖然優勢眾多，但仍存在一定的局限。DEB外部輪廓較普通球囊大，在較小病變中不易推送，從而可影響藥物的吸收；DEB不能克服血管彈性回縮及內膜撕裂，同時由于沒有支架樣結構支撐，當出現上述情況時則需緊急支架植入，可能提高ISR及支架內血栓發生率；抗細胞增殖藥物紫杉醇具有細胞毒性，臨床上同一病變如果DEB治療時需要植入支架，多選用BMS而不主張應用DES，就是為了避免因紫杉醇濃度過高而引起不確定的安全隱患。2018年Katsano K等[10]發起的薈萃分析納入28個隨機對照試驗(4663名患者)發現，DEB上10%的紫杉醇轉移至血管壁，90%進入全身血液循環，晚期紫杉醇中毒可能會增加死亡率。

DEB發展至今，臨床應用和預后評估仍迫切需要設計更為嚴格、隨訪時間更長、對中國人群針對性更強的隨機對照臨床試驗來驗證DEB的有效性及安全性，探索新的涂層藥物，不斷改造涂層技術、制作工藝，查究其它適應癥是未來的研究方向，協同作用使DEB達到更好的治療效果。