流感后臨床確診侵襲性肺曲霉病患者1例報告并文獻復習

姜穆清，王清泉

(天津中醫藥大學第一附屬醫院、國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300193)

0 引言

近年來，我國侵襲性曲霉菌肺炎(Invasive pulmonary aspergillosis，IPA)的檢出率逐漸增高，本文報道1例在流感高發季節，流感感染后臨床確診IPA的患者，并對近期國內外文獻作出復習。由于免疫功能健全患者流感后IPA的表現缺乏特異性，臨床診斷較為困難，易出現誤診。本文分析了1例流感后IPA患者的診治經過，以期提高臨床對本病的認識，現報道如下。

1 病例報告

患者男，84歲。主因“咳嗽咯痰間作半月余，加重伴發熱2日”于2019年1月15日由急診收入天津中醫藥大學第一附屬醫院急癥病房。患者半月前因受涼出現咳嗽咯痰，痰黃量多，伴鼻塞流涕，自覺頭痛、肌肉酸痛、乏力，無發熱、惡心嘔吐，就診于天津中醫藥大學第一附屬醫院急診，查胸部DR示肺部紋理增粗，咽拭子流感病毒核酸檢測甲型流感病毒陽性，考慮流行性感冒，予奧司他韋、對乙酰氨基酚等治療5天。7天前自覺癥狀較前稍好轉，未再加重。2天前無明顯誘因出現咳嗽咯痰加重，伴發熱，體溫最高38.3℃，未發寒戰、腹痛腹瀉、尿頻尿急等癥，遂就診于我院急診，對癥支持治療后收入我科。既往冠心病、慢性心功能不全、高血壓2級病史，否認糖尿病、腫瘤等慢性疾病史、傳染病史、輸血史、家族遺傳病史。否認粉塵、毒物、霉變物品、動物皮毛接觸史。無長期使用抗生素、激素、免疫抑制劑史。入院查體：體溫38℃，呼吸頻率23次/分，心率126次/分，血壓160/90mmHg(1mmHg=0.133kPa)，神清，精神弱，口唇輕度發紺，全身皮膚無黃染及出血點。淺表淋巴結未捫及腫大。胸廓桶狀胸，雙側呼吸動度一致，兩肺叩診呈清音，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及濕啰音，心音低頓，心律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音，腹軟，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，移動性濁音陰性，腸鳴音正常，雙腎區無叩擊痛，雙下肢無水腫。前后二陰未查。生理反射存在，巴氏征等病理反射未引出。血常規：白細胞4.57×109/L，血紅蛋白137g/L，血小板205×109/L，中性粒細胞百分比55.6%，淋巴細胞百分比18.6%，C反應蛋白8mg/L。D-二聚體2989μg/L FEU。降鈣素原＜0.05ng/mL。動脈血氣(ABG)(未吸氧)：酸堿度(pH)7.38，氧分壓[p(O2)]56.6mmHg，二氧化碳分壓[p(CO2)]48.3mmHg，碳酸氫根24mmol/L，堿剩余(BEb)-1.7mmol/L， 實測氧飽和度86%。胸部CT：兩肺局部見多發不規則片狀模糊密度增高影，兩肺下葉較著，兩肺間質紋理增多、紊亂。

入院后予左氧氟沙星0.5g ivdrip Qd，并予以吸氧、退熱等對癥支持治療。3天后患者癥狀無明顯好轉，仍間作身熱，咳嗽咳痰，痰量較入院時增多，痰色白質粘可拉絲。白細胞5.33×109/L， 中性粒細胞百分比72.3%，淋巴細胞百分比17.6%，D-二聚體3324μg/L FEU。降鈣素原＜0.05ng/mL。動脈血氣(ABG)(鼻導管吸氧2L/min)：pH 7.42，氧分壓51.3mmHg，二氧化碳分壓40.2mmHg，實測氧飽和度88%。真菌快速檢測：1，3-β-D葡聚糖108.86pg/mL。痰涂片：未見癌細胞，可見較多量炎細胞，可見真菌菌絲，六胺銀染色(+)。痰培養一級報告提示革蘭氏陰性菌生長，結合患者臨床病情，調整抗菌治療停左氧氟沙星予頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，同時考慮不排除曲霉菌感染可能，查曲霉菌相關試驗。1月21日回報血清曲霉菌抗原(GM試驗) 0.78μg/L，AF-IgG抗體326.62AU/mL，AF-IgM抗體236.08AU/mL。復查胸部CT提示兩肺見多發斑片狀、網織狀模糊密度增高影、局部較致密，感染性病變、實變較前進展。結合患者癥狀及化驗檢查，參考2016IDSA曲霉菌診治指南[1]，臨床確診侵襲性肺曲霉病，根據指南治療首選建議，予伏立康唑0.2g ivdrip Q12h，經抗曲霉菌治療2周后，肺部癥狀均有好轉，痰量減少，復查胸部CT：兩肺仍見多發不規則斑片狀、網織狀模糊密度增高影，較前范圍縮??；6周后復查胸部CT示肺部炎癥明顯好轉，曲霉菌IgG抗體結果逐漸下降，IgM抗體結果轉陰，患者出院并帶藥伏立康唑分散片口服一周序貫治療。出院后45天門診復查胸部CT炎癥吸收，6個月電話隨訪未再發作咳嗽咯痰、發熱。

圖1 患者治療各階段胸CT變化

2 討論

流感雖然大多為自限性，但在高危人群中，包括年齡≥65歲的老年人、伴基礎病的患者，若治療不及時，可誘發重癥肺炎、病毒性心肌炎、腦膜腦炎，治療難度大，死亡率高[2,3]，給患者家庭帶來沉重的精神壓力和醫療經濟負擔，給國家造成了非常大的社會經濟負擔和龐大醫療開支。根據近期相關文獻報道，前驅流感感染以及入住ICU前7天內使用糖皮質激素均為真菌感染的獨立危險因素[4,5]，不同地區報道的前驅流感感染患者曲霉病合并感染發病率分別達到了23%和17%[5,6]。臨床表現主要包括咳嗽、發熱、干咳、喘鳴、呼吸困難、咯血等[7,8]。實驗室檢查方面多為白細胞計數升高而PCT在正常范圍內，血清、痰液或支氣管肺泡灌洗液GM實驗陽性；影像學特點為初期見支氣管周圍炎癥浸潤影、雙肺彌漫性浸潤影、斑片狀、云絮狀密度增高影，進展后見彌漫性小結節影、團塊影及實變、空腔變、間質改變，部分患者可在發病后5-7天出現暈輪征，具有重要早期診斷價值[6,9,10]。無宿主因素的非免疫缺陷患者在罹患曲霉菌肺炎時由于缺乏典型臨床表現及影像學特征，易導致誤診，在鄭旭婷[11]的統計中，誤診率達到89.5%。最近也有文獻提出曲霉菌IgM抗體及IgG抗體對于侵襲性肺曲霉病具有一定的診斷價值[12,13]，其中IgG對于慢性肺曲霉病也具有診斷意義，而根據研究IgM取值于80AU/mL時特異度為96.6%[14]。目前治療方案根據2016年IDSA修訂的曲霉病診治指南[1]中對于IPA的推薦首選為伏立康唑，并持續治療至少6～12周，對于伏立康唑不耐受或耐藥的患者可選用兩性霉素B治療。

曲霉菌往往定植在上呼吸道，且廣布于生活環境中，能夠適應各種環境條件。在空氣中真菌曲霉菌占比約 12%，健康人對其有較強免疫，一般當機體免疫功能正常時，免疫系統可以清除侵入的曲霉菌孢子，因此不容易致曲霉菌侵襲性感染。侵襲性曲霉病一般以存在嚴重免疫功能不全因素的患者作為宿主，如惡性血液病、器官移植及粒細胞缺乏的患者，但近幾年有多篇文獻報道侵襲性曲霉病發生在無經典免疫抑制因素的患者感染流感后的時間段內[15,16]。這可能是由于前驅流感感染導致肺部NK細胞損害從而抑制TNF-α的產生，阻礙了NK細胞聚集、激活以及肺泡巨噬細胞的抗菌過程，增加了后續繼發感染的可能性；此外，另有研究表明流感病毒感染會造成呼吸道上皮受損，局部免疫環境被破壞，誘導全身性Th1/Th2平衡失調導致免疫功能受損[17-19]。

2019年我國流感診療方案[20]中提及年齡大于65歲的老年人較易發展為重癥病例，肺炎是其最常見的并發癥?；颊咴诹鞲懈腥竞?，呼吸道粘膜等組織結構受損，氣道免疫功能失調，容易繼發其他病原菌的感染。普通CAP患者常見的感染菌為肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌等細菌，而該患者PCT及白細胞總數在正常值內，提示非細菌的病原菌感染可能[21]。考慮到患者84歲，高齡，流感后免疫功能低下，增加了感染曲霉菌的可能，而常規抗感染治療無效、痰涂片結果提示可見真菌菌絲，胸部CT炎癥進展，且可見雙肺實變、間質性改變、多發結節，高度可疑肺部侵襲性曲霉菌感染，對該患者進行了曲霉菌抗體的檢查，同時等待痰培養回報結果。在痰培養結果回報前，該例患者曲霉菌抗原及IgM、IgG抗體回報結果為陽性，即予以靜脈滴注伏立康唑0.2 g，每12h 1次抗曲霉菌治療，經后續治療后好轉。

綜上所述，流感后侵襲性肺曲霉病在臨床上不常見，且由于缺乏特異性臨床表現、臨床醫生對該病認識不足等易誤診，因此在接診抗感染治療效果不理想的有前驅流感病史的呼吸道疾病患者時應考慮有無肺曲霉菌感染可能，做到及時診斷早期用藥以提高此類患者的治愈率，改善預后。