獸用中藥提取物發(fā)展與管理研究

顧進(jìn)華,畢昊容,張 莉,高 光*

(1.中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京 100081；2.江蘇省獸藥飼料質(zhì)量檢驗(yàn)所，南京 210036；3.安徽省獸藥飼料監(jiān)察所，合肥 340111)

中藥提取物是從植、動物中制得的揮發(fā)油、油脂、有效部位和有效成分。中藥提取物古已有之，乳香、沒藥、蓖麻油等，就是通過傳統(tǒng)的藥材生產(chǎn)和炮制加工技術(shù)制得的。

現(xiàn)代中藥提取、分離、純化技術(shù)促進(jìn)中藥提取物的快速發(fā)展。目前，中藥提取物在亞洲、歐洲得到比較廣泛的應(yīng)用。日本、東南亞國家和地區(qū)開展中藥提取物的研究比較早，我國醫(yī)藥和畜牧獸醫(yī)領(lǐng)域也都對中藥提取物進(jìn)行了多年的研究探索。

中藥提取物具有開發(fā)投入較少、技術(shù)含量高、產(chǎn)品附加值大等優(yōu)勢和特點(diǎn)[1]。系統(tǒng)地研究和應(yīng)用獸用中藥提取物，對于節(jié)約動、植物資源、保障動物健康養(yǎng)殖、降低獸藥生產(chǎn)成本都具有重要意義。

1 基本概念

按國家藥典規(guī)定，提取物包括以水或醇為溶劑經(jīng)提取制成的流浸膏、浸膏或干浸膏、含有一類或數(shù)類有效成分的有效部位和含量達(dá)到90%以上的單一有效成分[2,3]。一般認(rèn)為，有效部位是指當(dāng)一味中藥或復(fù)方中藥提取物中的一類或幾類化學(xué)成分的含量達(dá)到總提取物的50%以上，而且這一類或幾類已知化學(xué)成分被認(rèn)為是有效成分，該一類或幾類成分的混合體即被認(rèn)為是有效部位。

1.1 分類 按不同藥用價值和提取分離程度可分為：全成分提取物類，如大黃浸膏、甘草流浸膏、黃芩提取物等；有效部位類，如人參莖葉總皂苷、廣藿香油、丹參酮提取物等；單體化合物類，如青蒿素、薄荷腦、黃藤素、穿心蓮內(nèi)酯等。也有按復(fù)合提取物、單體提取物、植物油脂、浸膏與流浸膏劑來分類的。

1.2 生產(chǎn)技術(shù)與方法 中藥提取物的生產(chǎn)技術(shù)包括提取、濃縮、精制、分離、干燥等。提取方法包括：煎煮法、滲漉法、浸漬法、回流法、水蒸氣蒸餾法、超臨界流體提取法、半仿生提取法、超聲提取法等；濃縮方法包括：減壓蒸發(fā)、常壓濃縮、薄膜蒸發(fā)、多效蒸發(fā)等；精制方法包括：水提醇沉法、醇提水沉法、酸沉法、吸附澄清法、大孔吸附樹脂吸附法、鹽析法、透析法等；分離方法包括：沉降、離心、過濾等；干燥方法包括：烘干法、減壓干燥法、噴霧干燥法、沸騰干燥法、冷凍干燥法、微波干燥法、紅外線干燥法等。

2 獸用中藥提取物應(yīng)用與管理

2.1 作用與定位 中藥提取是對中藥材的深度炮制和加工，中藥提取物可以看作是中藥的特殊炮制品，是特殊形式的中藥飲片。與中藥炮制品類似，中藥提取物既可以直接入處方配伍或單獨(dú)使用，也可以作為原料進(jìn)一步加工為制劑。在特定條件下，中藥提取物具備原料、制劑、中間體等不同的角色定位。

由植物提取加工得到的“乳香、沒藥、血竭”藥材，可供中獸醫(yī)臨證配伍或者新制劑研發(fā)配伍使用，而“蓖麻油”按照“功能主治”可以直接口服給藥；“浸膏與流浸膏”本身是制劑，但也可以作為原料用于生產(chǎn)制劑，如用“甘草流浸膏”生產(chǎn)甘草浸膏、用“刺五加浸膏”生產(chǎn)刺五加片；上世紀(jì)90年代始，獸用中藥提取物的生產(chǎn)形成一定規(guī)模，作為中間體存在的獸用中藥提取物，已有少數(shù)建立了國家標(biāo)準(zhǔn)，如“銀黃提取物注射液”的“金銀花提取物”和“黃芩提取物”。

2.2 生產(chǎn)管理 我國對獸用中藥提取物的生產(chǎn)實(shí)行GMP管理，要求已有獸藥國家標(biāo)準(zhǔn)的中藥提取物按品種驗(yàn)收，并允許此類中藥提取物可以在市場流通。在獸用中藥注射劑、口服液、顆粒的制備過程中，以“中間產(chǎn)品”存在的中藥提取物，其生產(chǎn)設(shè)施須與相應(yīng)的制劑車間同時驗(yàn)收。

中藥提取生產(chǎn)是一項(xiàng)專業(yè)性強(qiáng)、設(shè)備要求高的工種，隨著社會化分工精細(xì)化、專業(yè)化發(fā)展，我國已經(jīng)出現(xiàn)專門的規(guī)模化中藥提取物生產(chǎn)企業(yè)。為滿足部分中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)直接使用購進(jìn)的中藥提取物投料生產(chǎn)的需求，我國曾在2008年-2010年期間試行過獸用中藥提取物委托加工生產(chǎn)模式，但由于技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)問題以及不同生產(chǎn)企業(yè)訴求不一致，該模式?jīng)]有繼續(xù)施行。其后，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部放開獸藥企業(yè)集團(tuán)內(nèi)部調(diào)劑中藥提取物方式生產(chǎn)中獸藥制劑，并將相關(guān)中藥提取物調(diào)劑納入獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號申請統(tǒng)一管理[4]。

2.3 標(biāo)準(zhǔn)管理 我國較早就制定了獸用中藥提取物國家標(biāo)準(zhǔn)。1978年版《獸藥規(guī)范》和1990年版《中國獸藥典》收載“大黃流浸膏、甘草流浸膏、甘草浸膏、當(dāng)歸流浸膏、遠(yuǎn)志流浸膏、姜流浸膏、益母草流浸膏、顛茄流浸膏、顛茄浸膏”等。2010年《中國獸藥典》采用“植物油脂及提取物”單列的形式，新增收載人參莖葉總皂苷、丹參酮提取物、茵陳提取物、三七總皂苷、當(dāng)歸流浸膏、黃芩提取物、大黃浸膏、連翹提取物、黃藤素等16個中藥提取物品種[5]。

中藥提取物組分復(fù)雜，特征圖譜或指紋圖譜是控制中藥提取物質(zhì)量穩(wěn)定性的有效手段，部分提取物將某一單體含量作為質(zhì)量判定指標(biāo)。

3 植物提取物與中藥提取物

目前，植物提取物在醫(yī)藥、化工、獸藥、飼料等行業(yè)的應(yīng)用都相當(dāng)廣泛，提取物行業(yè)已經(jīng)是一個以中藥提取物為核心，包容了源自于世界各地植物的提取物的現(xiàn)代產(chǎn)業(yè)[6]。

我國醫(yī)藥部門對中藥提取物進(jìn)行管理經(jīng)歷了一段探索過程，曾經(jīng)采用批準(zhǔn)文號管理[7]、允許部分中藥提取物委托加工[8]等辦法，目前實(shí)施的是備案管理，即針對中成藥國家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方項(xiàng)下載明，且具有單獨(dú)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的中藥提取物，將提取物生產(chǎn)企業(yè)和使用企業(yè)綁定在一起備案，凡生產(chǎn)或使用上述中藥提取物的企業(yè)，都必須在各省(區(qū)、市)食品藥品監(jiān)督管理局備案[9,10]。允許使用企業(yè)從相關(guān)制藥企業(yè)外購，也鼓勵企業(yè)自建提取車間，提高生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)化。醫(yī)藥部門的經(jīng)驗(yàn)為獸用中藥提取物的管理提供了重要借鑒。

自我國2018年決定停止生產(chǎn)、進(jìn)口、經(jīng)營、使用部分藥物飼料添加劑，明確除中藥以外的促生長類藥物飼料添加劑品種全面退出后，飼料和養(yǎng)殖行業(yè)對天然植物為原料的提取物申報新飼料添加劑的需求不斷增加。2019年，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部改革和完善了新飼料添加劑產(chǎn)品審批制度，適度放寬了分析檢測和評價材料要求[11]。目前，共有117種天然植物可以直接作為飼料原料使用，包括經(jīng)過水提或醇提的粗提物[12]。

雖然植物提取物與中藥提取物大多是源于天然植物，但二者在應(yīng)用和管理上存在較大差別，見表1。

表1 植物提取物與中藥提取物應(yīng)用與管理異同Tab 1 Similarities and differences in application and management of plant extract and Chinese medicine extract

要注意防止將植物提取物(如飼料添加劑)混為中藥提取物(如藥物飼料添加劑)應(yīng)用的問題。

4 發(fā)展獸用中藥提取物的思考

4.1 廣泛建立中藥提取物標(biāo)準(zhǔn) 按生產(chǎn)需要，將制劑配制的中間品固化為新的提取物，從博落回提取物散、紫錐菊口服液、楊樹花口服液、魚腥草注射液等獸用中藥單味制劑入手，按口服、注射不同等級，制定單味制劑提取物標(biāo)準(zhǔn)，再逐步發(fā)展到制定混合煎煮提取物標(biāo)準(zhǔn)。也可發(fā)揮中獸醫(yī)藥相關(guān)社會團(tuán)體和行業(yè)協(xié)會力量，制訂相關(guān)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)。

將標(biāo)準(zhǔn)化的中藥提取物作為中藥制劑原料管理，為中藥提取物委托生產(chǎn)或市場流通提供質(zhì)量保證。提煉總結(jié)中藥提取物的藥效藥性，為更多的中藥制劑和新藥研發(fā)做好原料準(zhǔn)備。

在標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目中明確植物基源，對有效成分、指標(biāo)成分進(jìn)行定量或定性分析，采用特征圖譜、指紋圖譜控制質(zhì)量優(yōu)劣，并對限量物質(zhì)檢查做出要求。加強(qiáng)高純度提取物殘留與耐藥性風(fēng)險研究，研究制定必要的動物源性食品中的殘留限量標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法。采取有效的質(zhì)量控制和風(fēng)險評估手段，保障獸用中藥提取物的質(zhì)量與安全。

4.2 采用委托加工、備案管理模式 在獸用中藥提取物標(biāo)準(zhǔn)不斷建立的基礎(chǔ)上，通過委托加工、備案或注冊管理等方法，將獸用中藥提取物納入獸藥質(zhì)量全過程監(jiān)管體系，實(shí)現(xiàn)中藥提取物的市場局部流通目標(biāo)。

中藥提取物的專業(yè)化、規(guī)模化生產(chǎn)，是新形勢下社會化生產(chǎn)分工協(xié)作的需要，能有效避免資源浪費(fèi)、降低成本，委托加工不失為保障中藥提取物質(zhì)量穩(wěn)定的重要手段。

美國、歐盟、日本都建立了原料藥備案管理制度，對所提交的原料藥注冊文件均不進(jìn)行單獨(dú)的行政審批，而是存檔備查，在有關(guān)藥品制劑上市申請審查過程中作為必要的技術(shù)資料進(jìn)行技術(shù)審評[13]。可以與我國醫(yī)藥部門一樣對中藥提取物實(shí)行備案管理。

4.3 創(chuàng)新中藥制劑生產(chǎn)模式 開展直接采用提取物投料與藥材投料制劑的藥效對比研究，對于工藝變更前后藥效沒有明顯差異的品種，制定提取物投料替代方案，將部分中藥制劑處方中的“飲片”修訂/增補(bǔ)為“中藥提取物”，允許特定的成方制劑可以從中藥提取物投料開始生產(chǎn)，建立新的中藥制劑生產(chǎn)工藝規(guī)程，創(chuàng)新中藥制劑生產(chǎn)模式。

以中藥提取物作為中藥制劑的直接原料，可以抓住整個中藥生產(chǎn)過程的關(guān)鍵，實(shí)現(xiàn)中藥提取物的全流通。應(yīng)該鼓勵用中藥標(biāo)準(zhǔn)提取物復(fù)配研發(fā)新藥，適度放寬與植物提取物同源的中藥提取物審批條件，在評價資料要求方面，采信國內(nèi)外權(quán)威機(jī)構(gòu)出具的評價報告、權(quán)威刊物公開發(fā)表的文獻(xiàn)等資料，作為評價產(chǎn)品有效性、安全性的依據(jù)。

4.4 發(fā)展中藥配方顆粒 獸用中藥提取物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有收載臨床“功能主治”部分，作為原料使用的獸用中藥提取物只能用于制劑生產(chǎn)，還不能像藥材一般用于臨床配伍，單方提取物在獸醫(yī)臨床的使用還是空白。

中藥配方顆粒是以中醫(yī)藥的理論為指導(dǎo)，將單味中藥飲片按照標(biāo)準(zhǔn)炮制規(guī)范，采用機(jī)械化生產(chǎn)，經(jīng)現(xiàn)代制藥工藝提取、分離、濃縮、干燥、制粒、封裝而成的一種具有統(tǒng)一劑量、統(tǒng)一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可用于直接配方的顆粒性中藥。我國醫(yī)用中藥配方顆粒已經(jīng)取得很多成熟經(jīng)驗(yàn)，大量臨床觀察結(jié)果表明，中藥配方顆粒療效顯著，性味、歸經(jīng)、功效與傳統(tǒng)湯劑相比基本一致，甚至要優(yōu)于傳統(tǒng)湯劑。日本的漢方制劑研究也表明，浸膏粉與湯劑的指標(biāo)成分相當(dāng)接近，日本漢方制藥協(xié)會1987年制定了《醫(yī)療用漢方浸膏制劑的生產(chǎn)管理和品質(zhì)管理基準(zhǔn)》[14](漢方GMP)，一般經(jīng)由浸膏制成顆粒劑。日本市場上顆粒劑占比達(dá)90%以上[15]。

啟動獸用中藥配方顆粒研究工作，確定中藥提取物的給藥途徑、功能與主治，不僅為提取物制備制劑提供臨床依據(jù)，也可以為畜牧水產(chǎn)養(yǎng)殖和寵物診療臨床配伍應(yīng)用，以及飼料添加應(yīng)用提供極大便利。

4.5 制定符合獸用中藥提取物特點(diǎn)的注冊分類標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中獸醫(yī)理論，結(jié)合現(xiàn)代畜禽水產(chǎn)健康養(yǎng)殖需求，充分論證擬修訂的“中獸藥、天然藥物分類及注冊資料要求”涉及獸用中藥提取物的規(guī)定，以制定出符合中獸醫(yī)整體觀和辨證施治規(guī)律的新型中獸藥注冊分類標(biāo)準(zhǔn)，更加科學(xué)地指導(dǎo)和支持中獸藥新藥研發(fā)和中獸醫(yī)診療技術(shù)創(chuàng)新。

獸用中藥提取物發(fā)展問題涉及到原料生產(chǎn)、標(biāo)準(zhǔn)制定、生產(chǎn)管理及模式創(chuàng)新等多個方面，要破解獸用中藥提取物發(fā)展難題，解決“以購代產(chǎn)”等問題，必須秉持系統(tǒng)思維，提出整體性解決方案，保障中藥提取物生產(chǎn)、購買、使用的合法性，從而進(jìn)一步提高中藥制劑生產(chǎn)效率，在畜禽水產(chǎn)養(yǎng)殖中更好地推動中藥的應(yīng)用，保障養(yǎng)殖業(yè)健康發(fā)展。