2型糖尿病合并視網(wǎng)膜病變患者血清維生素D水平變化及意義

徐清田，周群燕，朱曉巍，徐湘

1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院臨床營(yíng)養(yǎng)科，江蘇無錫214023；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇無錫214023

糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）是糖尿病最常見且最嚴(yán)重的眼部微血管并發(fā)癥，已成為糖尿病者致盲的主要原因，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，加強(qiáng)DR的防治工作意義重大，但目前DR的發(fā)病機(jī)制尚不明確，大量研究[1]認(rèn)為DR主要是長(zhǎng)期嚴(yán)重的高血糖導(dǎo)致的代謝障礙、微循環(huán)異常及自身免疫紊亂。維生素D是一種脂溶性維生素，近來發(fā)現(xiàn)除參與鈣磷代謝外，還參與糖脂代謝、炎癥反應(yīng)、免疫等病理生理過程[2]。研究發(fā)現(xiàn)維生素D與DR發(fā)病相關(guān)[3]，且維生素D基因是與DR密切相關(guān)的基因[4]，維生素D可抑制參與DR形成的多種細(xì)胞因子表達(dá)[5]，維生素D可能通過調(diào)節(jié)胰島功能及減少炎癥因子分泌而降低糖尿病微血管病變[6]。該文通過對(duì)2012年1月—2019年1月于該院內(nèi)分泌科就診的219例T2DM者的血清25(OH)D3水平與DR、炎癥因子CRP、糖脂代謝等相關(guān)指標(biāo)的分析進(jìn)一步探討其發(fā)病機(jī)制，為DR的早期防治提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇于該院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者219例作為研究對(duì)象，均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，并排除有可明確引起25（OH）D3缺乏的疾病或服用相關(guān)藥物；糖尿病急性并發(fā)癥，自身免疫性疾病，急、慢性感染、惡性腫瘤、嚴(yán)重的肝腎、心腦血管疾病，嚴(yán)重周圍血管病變，嚴(yán)重的應(yīng)激狀態(tài)、合并甲狀腺等內(nèi)分泌代謝疾病等。按1984年我國(guó)眼底病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的分期標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)詳細(xì)的眼底檢查（CanonCR6—45NM），將患者分為3組：2型糖尿病不伴視網(wǎng)膜病變組（NDR）73例，男性37例，女性36例；平均年齡（65.97±8.57）歲。2型糖尿病伴視網(wǎng)膜病變（非增殖期）組(BDR)69例，男性29例，女性40例；平均年齡（64.36±10.27）歲；糖尿病伴視網(wǎng)膜病變（增殖期）組（PDR）77例，男37例，女性40例；平均年齡（63.72±9.52）歲。研究對(duì)象均給予口服降糖藥物或胰島素治療。

該研究開始前已獲得無錫市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 方法

測(cè)量所有受試者的體重、身高，計(jì)算體重指數(shù)（BMI）=體重/身高2（kg/m2），所有研究對(duì)象空腹12 h后采晨起靜脈血20 mL，6 mL血3 000 r/min離心10 min后分離血清，-70℃保存，用于測(cè)定25（OH）D3（采用全自動(dòng)免疫化學(xué)發(fā)光分析儀，試劑盒購自德國(guó)羅氏診斷有限公司）。其余血用于檢測(cè)空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、空腹C肽和C-反應(yīng)蛋白（CRP）。

維生素D營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的判定標(biāo)準(zhǔn)：25（OH）D3<20 ng/mL為維生素D缺乏，25（OH）D3≥20 ng/mL為非維生素D缺乏[7]。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，非正態(tài)分布資料采用完全隨機(jī)秩轉(zhuǎn)換方差分析，3組間樣本均數(shù)比較采用多樣本的SNK和LSD方差分析，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。25（OH）D3與臨床其他指標(biāo)分別進(jìn)行Pearson相關(guān)分析、多元線性回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床指標(biāo)及空腹血清25（OH）D3水平的比較

219例T2DM患者按照眼底檢查結(jié)果分為T2DM不伴DR（NDR）組73例、T2DM伴非增殖期DR（BDR）組69例、和T2DM伴增殖期DR（PDR）組77例。3組患者性別、年齡、BMI、UA、Scr、SBP、DBP、LDL-C、TG、TC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組間空腹血糖、糖化血紅蛋白、病程及CRP水平比較：PDR組明顯偏高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）,而NDR及BDR組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。而PDR組血清空腹C肽、HDL水平較NDR及BDR組明顯偏低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而NDR及BDR組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2型糖尿病患者各組的血清25（OH）D3水平比較，呈現(xiàn)NDR>BDR>PDR,呈進(jìn)行性降低趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 3組臨床指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較

續(xù)表1

續(xù)表1

該研究受試人群中維生素D缺乏者39例，占17.8%，其中DR者29例，非DR者10例，DR患病率74.3%，非維生素D缺乏者180例，占82.2%，其中DR者85例，非DR者95例，DR患病率47.2%。χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示DR組維生素D缺乏患者比例顯著高于無DR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）。該研究中維生素D缺乏組的DR發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是非維生素D缺乏組的1.57倍（OR=1.57）。

2.2 相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析示，血清25（OH）D3與FPG、CRP、病程呈負(fù)相關(guān)（r=-0.054,P＜0.05；r=-0.661，P＜0.01；r=-0.032,P＜0.05）;血清25（OH）D3與空腹C肽呈正相關(guān)（r=0.100,P＜0.05），見表2。

表2 血清25（OH）D3與其他臨床指標(biāo)的相關(guān)分析

2.3 多元線性逐步回歸分析

以有無DR作為因變量，以FPG、HbA1c、C肽、HDL-C、TG、TC、CRP、UA、年齡、BMI、病程、25（OH）D3作為自變量，進(jìn)行多元逐步回歸分析示，25（OH）D3（β=0.184,P＜0.05）、CRP（β=0.345,P＜0.05）、病程（β=0.431,P＜0.05）是DR的獨(dú)立影響因素。

3 討論

糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）作為糖尿病的微血管并發(fā)癥之一，已成為導(dǎo)致失明的主要原因之一。目前DR患病率約為12.8%～40%，其中致盲者約占8%[8]，對(duì)DR防治工作刻不容緩。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與糖尿病視網(wǎng)膜病變密切相關(guān)[3]，維生素D受體基因是與DR病變密切相關(guān)的基因[4]，維生素D能抑制視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞增殖及視網(wǎng)膜血管新生[9]，目前維生素D防治糖尿病及其并發(fā)癥的研究已成為熱點(diǎn)。DR是一個(gè)多基因多階段性疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前就其發(fā)病機(jī)制的主要假說有氧化應(yīng)激，炎癥反應(yīng)，細(xì)胞因子相互作用，多元醇途徑啟動(dòng)，蛋白質(zhì)非酶糖基化及蛋白激酶C（PKC）的活化等，多種研究表明，維生素D與DR的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，該文通過對(duì)25（OH）D3，及糖脂代謝等相關(guān)指標(biāo)的分析，旨在為T2DM及DR的防治工作提供一條新的思路。

維生素D又稱鈣化醇，是一種脂溶性維生素，也是一種類固醇激素，維生素D除參與骨質(zhì)代謝外，還與炎癥反應(yīng)，糖脂代謝及免疫反應(yīng)密切相關(guān)[3]，維生素D通過與細(xì)胞內(nèi)的特異性受體（VDR）結(jié)合后發(fā)揮生物學(xué)作用，VDR表達(dá)于包括胰島B細(xì)胞的多種組織且廣泛分布于視網(wǎng)膜[10]。維生素D與DR密切相關(guān)，Alam等[3]發(fā)現(xiàn)DR患者中維生素D缺乏的發(fā)生率明顯升高，該研究中維生素D缺乏組DR發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是非缺乏組的1.57倍，與上述研究一致。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[11]，維生素D缺乏大鼠的胰島組織，胰島素合成及分泌功能明顯降低，Riachy等[6，10]的研究也表明維生素D不僅能直接影響胰島素的合成和分泌，還能增強(qiáng)胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，該文中血清25（OH）D3水平與空腹C肽呈正比，與FPG呈反比，推測(cè)維生素D可能通過影響胰島素分泌及降低血糖，減弱PKC激活/影響多元醇通路及蛋白質(zhì)非酶糖基化參與DR形成。

大量研究表明，炎癥在DR發(fā)展過程中扮演重要角色。糖尿病患者在高血糖狀態(tài)下，釋放大量炎癥因子，促進(jìn)血管生成損傷視網(wǎng)膜[5，11]而炎癥反應(yīng)使糖尿病者體內(nèi)氧化應(yīng)激增強(qiáng)，加重DR進(jìn)展[6，11]，F(xiàn)eng等[5]的研究發(fā)現(xiàn).DR者房水中多種炎癥因子水平升高，并且與疾病的嚴(yán)重程度及發(fā)生發(fā)展呈正相關(guān)，該研究中，維生素D缺乏組CRP水平（3.97±0.43)mg/L比非缺乏組（2.34±0.82)mg/L明顯偏高，相關(guān)分析也顯示血清25（OH）D3水平與CRP呈負(fù)相關(guān)，推測(cè)維生素D可能通過抑制炎癥因子CRP釋放及參與氧化應(yīng)激發(fā)揮抗DR作用。Alam等[3]發(fā)現(xiàn)DR者中維生素D顯著下降，且與DR的病變程度相關(guān)，該研究中，2型糖尿病患者各組的血清25（OH）D3水平比較，NDR>BDR>PDR,呈進(jìn)行性降低趨勢(shì)，與上述結(jié)果一致。Issa等[9]研究發(fā)現(xiàn)維生素D能抑制視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞增殖及視網(wǎng)膜血管新生，直接參與DR過程，該研究中Logistic回歸分析示25（OH）D3為DR的獨(dú)立影響因素，與上述結(jié)果相符。而目前維生素D在DR發(fā)病中的具體機(jī)制尚不明確。

綜上所述，維生素D可能參與了T2DM及其并發(fā)癥DR的發(fā)生、發(fā)展，其發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究。