重組人腦利鈉肽治療急性心力衰竭的效果及影響因素分析

閆曉麗，賀清，呂珊珊，鄭云，馮波，魏東明

空軍軍醫大學第一附屬醫院西京醫院心血管外科，陜西 西安 710000

急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)患者往往由于心輸出量下降，組織灌注不足，使腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統過度興奮，導致患者在臨床中表現為呼吸困難、暈厥、胸痛等癥狀，嚴重威脅患者預后[1]。重組人腦利鈉肽(rhBNP)可通過與腦利鈉肽(BNP)受體結合等作用機制，達到拮抗RAAS系統、利尿、排鈉、擴張血管的效果。目前認為，與硝普鈉等傳統藥物相比，rhBNP 起效迅速，能夠快速緩解AHF 患者的臨床癥狀，改善血流動力學和心功能，近年來在臨床中的應用逐漸增多[2]。然而臨床發現，部分AHF患者在使用rhBNP 后療效不佳[3]。為了明確患者經rhBNP 治療后的效果及影響因素，本研究對近年來我院收治的AHF患者的臨床資料進行回顧性分析，以期為AHF患者治療方案的優化提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年1 月至2020 年6 月空軍軍醫大學第一附屬醫院收治且符合以下納入和排除標準的240 例AHF 患者。納入標準：經臨床體征、心電圖等檢查確診為AHF[4]；美國紐約心臟協會(New York Heart Association，NYHA)分級Ⅲ～Ⅳ級；臨床資料完整。排除標準：收縮壓＜90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；腦卒中；肝腎等臟器功能不全；血液系統疾病；心律失常、肺動脈高壓；惡性腫瘤；免疫功能不全；肥厚性梗阻性心肌病；心源性休克。根據治療方法的不同分為rhBNP組180例和硝普鈉組60例。rhBNP組患者中男性103 例，女性77 例；年齡39～79 歲，平均(61.68±12.00)歲；NYHA 心功能分級Ⅲ級124 例，Ⅳ級56 例。硝普鈉組患者中男性36 例，女性24 例；年齡43～78 歲，平均(62.20±10.01)歲；NYHA 心功能分級Ⅲ級43例，Ⅳ級17例。兩組患者的年齡、心功能等一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。本研究通過本院醫學倫理委員會審核。

1.2 方法 所有患者均行強心、吸氧、β阻滯劑、利尿、抗感染等常規治療。在此基礎上，硝普鈉組患者使用硝普鈉(悅康藥業集團股份有限公司，國藥準字為H20058959，50 mg)進行治療，治療時按初始劑量為0.2～0.3 μg/(kg·min)進行靜脈泵注，隨后以0.5 μg/(kg·min)遞增，根據患者病情及血壓變化調整劑量，最大劑量為5 μg/(kg·min)，持續2～3 d。rhBNP組患者在常規治療的基礎上使用rhBNP (成都諾迪康生物制藥有限公司，國藥準字為S20050033，0.5 mg)治療，按初始劑量為1.5～2.0 μg/kg 進行靜脈推注，隨后以每分鐘0.007 5～0.01 μg/kg進行維持性靜脈滴注，持續2～3 d，治療期間根據患者血壓的變化調整劑量。

1.3 觀察指標與評價方法

1.3.1 治療效果 分析rhBNP 組和硝普鈉組患者的治療效果和用藥1 h后的呼吸困難改善情況。療效評價標準[5]：顯效，NYHA 分級改善≥2 級，頭暈、咯血、呼吸困難等癥狀消失；有效，NYHA分級改善1級，頭暈、咯血、呼吸困難等癥狀明顯改善；無效，NYHA分級無變化，或患者病情加重。呼吸困難評價中，將患者在平臥位、夜間陣發、半臥位、端坐下的呼吸困難分別記為4分、3分、2分和1分，呼吸困難改善評分=用藥后1 h 呼吸困難評分-治療前呼吸困難評分。將呼吸困難改善評分≥1分記為呼吸困難好轉，0分為無變化，＜0分為呼吸困難惡化。

1.3.2 不同治療時間的臨床指標 比較rhBNP組和硝普鈉組患者治療前、治療后3 d、7 d和1個月心功能指標、心率(HR)、24 h 尿量、BNP 和C 反應蛋白(CRP)。其中心功能指標包括左心室射血分數(LVEF)、左室舒張末期前后徑(LVEDd)，使用美國GE LOGIQ 晶準E8 型彩色超聲診斷儀檢測。HR 使用邁瑞VS-900生命體征監測儀檢測。BNP使用ELISA法進行檢測，試劑盒購買自上海西唐生物科技有限公司，CRP檢測使用速率散射比濁法。

1.3.3 臨床特征 將rhBNP 組治療顯效和有效的患者納入有效組，治療無效的患者納入無效組。比較兩組患者的臨床特征，包括年齡、性別、NYHA 分級、糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三脂(TG)、血肌酐(SCr)、收縮壓、LVEF、LVEDd、BNP、CRP、rhBNP 應用時間等。其中HbA1c、TG、SCr水平為患者入院后，采集靜脈血5 mL，使用瑞士羅氏Cobas c311型全自動生化分析儀測定。rhBNP 應用時間分為早期和晚期，其中早期為患者入院后立即進行rhBNP的注射；晚期為患者常規治療后，呼吸困難等臨床癥狀無法明顯改善時，使用rhBNP進行治療。

1.4 統計學方法 使用SPSS22.0 處理數據，計量資料符合正態分布，以均數±標準差()表示，同組治療前后比較使用配對樣本t 檢驗，同組不同時間比較采用單因素方差分析，不同組間的比較采用獨立樣本t 檢驗。計數資料采用χ2檢驗。使用受試者工作曲線(ROC)分析BNP 在rhBNP 治療AHF 療效中的預測價值，記錄曲線下面積(AUC)和截斷值，使用二元Logistic回歸分析法分析rhBNP治療AHF療效的危險因素，以P＜0.05為差異為統計學意義。

2 結果

2.1 硝普鈉組和rhBNP 組患者的治療效果比較 治療后，rhBNP 組顯效97 例，有效48 例，無效35例，治療有效率為80.56% (145/180)。硝普鈉組顯效25 例，有效15 例，無效20 例，治療有效率為66.67%(40/60)。rhBNP 組的治療有效率明顯高于硝普鈉組，差異有統計學意義(χ2=4.914，P＜0.05)。用藥1 h 后呼吸困難改善評價中，rhBNP 組好轉169 例(93.89%)，硝普鈉組好轉51 例(85.00%)，rhBNP 組用藥1 h 后的呼吸困難好轉率明顯優于硝普鈉組，差異有統計學意義(χ2=4.655，P＜0.05)。

2.2 硝普鈉組和rhBNP 組患者治療前后的臨床指標比較 治療前，兩組患者的各項臨床指標比較差異均無統計學意義(P＜0.05)。治療后3 d、7 d 和1 個月，兩組患者的LVEF 均呈上升趨勢，LVEDd、HR、BNP、CRP 均呈下降趨勢，組間比較差異均有統計學意義(P＜0.05)。治療后3 d，兩組患者的24 h 尿量明顯高于治療前，治療后1 個月，兩組患者的24 h 尿量明顯低于治療前，差異均有統計學意義(P＜0.05)。rhBNP 組患者治療后3 d 和1 個月的24 h 尿量明顯高于硝普鈉組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，但兩組患者治療后7 d 的24 h 尿量比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

2.3 有效組和無效組患者的臨床特征比較 將療效評價中顯效和有效的145 例納入有效組，無效的35例納入無效組。結果發現，有效組和無效組患者的年齡、性別、NYHA 分級、HbA1c、TG、SCr、收縮壓、LVEF、LVEDd 和CRP 水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；但在BNP 水平和rhBNP 應用時間方面比較差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表1 硝普鈉組和rhBNP組患者治療前后的臨床指標比較()

表1 硝普鈉組和rhBNP組患者治療前后的臨床指標比較()

表2 有效組和無效組患者的臨床特征比較[，例(%)]

表2 有效組和無效組患者的臨床特征比較[，例(%)]

臨床特征年齡(歲)性別分類χ2/t值0.726 1.328 P值0.469 0.249 NYHA分級男女Ⅲ級2.797 0.094Ⅳ級HbA1c(%)TG(mmol/L)SCr(μmol/L)收縮壓(mmHg)LVEF(%)LVEDd(mm)BNP(ng/L)CRP(mg/L)rhBNP應用時間早期晚期有效組(n=145)61.36±11.96 86(59.31)59(40.69)104(71.72)41(28.28)6.39±1.21 1.57±0.37 78.30±19.16 130.28±14.32 48.35±5.43 57.09±6.55 1 039.01±239.60 17.38±3.44 115(79.31)30(20.69)無效組(n=35)63.00±12.24 17(48.57)18(51.43)20(57.14)15(42.86)7.12±1.34 1.86±0.51 82.15±19.97 131.57±15.59 47.12±5.19 58.89±6.84 1 712.78±408.97 18.09±4.11 16(45.71)19(54.29)1.432 1.281 1.057 0.872-0.983 1.392 9.006 1.239 16.063 0.106 0.214 0.292 0.366 0.308 0.132 0.000 0.116＜0.05

2.4 BNP 在rhBNP 治療AHF 療效中的預測價值 ROC 曲線分析 顯 示，AUC 為0.887，截斷值為1 514.395 ng/L，靈敏度為71.40%，特異度為92.41%，見圖1。

2.5 影響rhBNP 治療AHF 療效的危險因素 將BNP和rhBNP應用時間納入影響rhBNP治療AHF療效的二元Logistic 回歸分析中。BNP 以1 514.395 ng/L 為臨界值，賦值方法如下：BNP，＜1 514.395 ng/L=0，≥1 514.395 ng/L=1)，rhBNP 應用時間(早期=0，晚期=1)。結果表明，BNP≥1 514.395 ng/L 和rhBNP 晚期應用均為影響rhBNP治療AHF療效的獨立危險因素(P＜0.05)，見表3。

圖1 BNP在rhBNP治療AHF療效中的預測價值

3 討論

硝普鈉等傳統藥物治療AHF 可有效緩解臨床癥狀，改善患者的血流動力學和液體潴留情況，然而該類藥物在抑制RAAS 系統興奮性等方面的效果不佳，使療效有限[6]。研究發現，隨著AHF患者病情的進展，經由心室肌細胞分泌的BNP水平增加，在“心臟自救”中起到重要作用，但其水平明顯不足以達到良好的擴張血管和排鈉效果[7]。rhBNP的氨基酸排列、活性、作用機理等與BNP 相似，能夠通過作用于血管平滑肌，促使血管擴張，達到降低肺循環壓力、改善血流動力學的效果。此外，rhBNP還可增強腎小球濾過功能，促進鈉的排泄，使AHF患者的心臟負荷明顯降低[8]。

本研究發現，rhBNP 組患者的治療有效率和用藥1 h 后的呼吸困難好轉率均明顯優于硝普鈉組，提示rhBNP 在AHF 的治療中可能具有更為明顯的優勢。本研究發現，與硝普納組相比，rhBNP組患者治療后不同時間的心功能、HR、BNP和CRP等臨床指標的改善效果更為明顯。這可能是由于硝普鈉雖然具有良好的血管擴張效果，有助于減輕患者的心臟負荷，但是在血流動力學、呼吸困難、心肌重構等方面的療效有限。rhBNP 除了具有良好的擴張血管、抑制RAAS 系統興奮性、利尿等效果外，還有助于抑制心肌纖維化，延緩心室重構，促進患者心功能改善，進而使在對AHF 的治療中效果優于硝普鈉[9]。研究發現，rhBNP對AHF 的治療有效率達84.2%，與常規治療相比，rhBNP在改善患者的臨床癥狀和心功能方面的效果更佳，這與本研究結果相似[10]。有研究發現，rhBNP能夠有效降低肺毛細血管楔壓，且在呼吸困難等臨床癥狀緩解中的效果明顯優于硝酸甘油[11]。也有報道認為，與常規治療相比，rhBNP在改善LVEF、LVEDd中的效果明顯更優[12]。但是據報道，與常規治療相比，rhBNP在降低患者全因死亡率和不良事件發生率方面并無明顯優勢[13]。關于rhBNP 在AHF 治療中的應用效果仍需擴大樣本，開展深入研究。

本研究發現，19.44%的AHF患者經rhBNP治療無效，治療前BNP 水平、rhBNP 應用時機均為影響rhBNP 治療AHF 療效的危險因素。其中，BNP 與AHF 患者的心功能NYHA分級具有明顯相關性，且隨著BNP水平的增加，AHF 患者病情逐漸加重，發生不良預后的風險明顯上升[14]。有研究發現，對于高水平BNP患者，rhBNP治療后，24 h利尿效果明顯低于低水平BNP患者[15]。本研究發現，BNP在rhBNP治療AHF效果中的預測價值分析中，AUC 為0.887，靈敏度為71.40%，特異度為92.41%，提示高水平BNP患者經rhBNP治療后的無效率明顯更高，rhBNP更適合于低BNP水平的患者，對于BNP 水平較高的AHF 患者，應更換或聯合其他藥物，以提高對AHF患者的療效。通過早期應用rhBNP能夠盡快打開心肌細胞膜K+通道，提高心輸出量，緩解患者臨床癥狀，減少對心肌的進一步損害，使患者心功能改善更為明顯，進而有助于對AHF患者療效的提高[16]。也有研究發現，與晚期應用rhBNP相比，早期應用rhBNP能夠明顯改善AHF患者的遠期預后，減少住院時間和住院費用，降低遠期病死率[16]。

然而，本研究仍有一定的局限性，包括樣本量較少，未能全面的分析影響rhBNP對AHF治療效果的危險因素；缺乏對患者出院后的隨訪，未對rhBNP 對AHF患者的長期療效及影響因素進行分析等。

綜上所述，rhBNP治療AHF能夠有效改善患者的心功能、血流動力學等臨床指標，療效確切。rhBNP應用時機和患者治療前BNP 水平均對rhBNP 治療AHF的效果具有明顯影響。