未合并易栓癥的慢性血栓栓塞性肺動脈高壓患者的預后影響因素分析

郭婷婷 ，譚江山 ，胡崧 ，吳艷 ，高鑫 ，華潞

慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）屬于第四大類肺動脈高壓［1］，是急性肺栓塞（acute pulmonary embolism，APE）的嚴重遠期并發癥，是由于肺動脈內血栓溶解不充分而發生機化和纖維化，并繼發肺血管重構所致。研究顯示，APE后3、6、12個月，慢性血栓的殘存率分別高達48.0%、27.4%和18.2%［2］，其中高齡、有肺栓塞（pulmonary embolism，PE）病史、初始有大塊血栓和抗凝延遲的患者慢性血栓殘存風險更高［3］，而APE后6個月的殘存血栓可明顯增加CTEPH的發生風險［4］，若干預和治療不及時，肺動脈壓力進行性增高可引起或加重右心功能衰竭，患者預后極差［5-7］，5年生存率僅為10%～40%［8］。亦有研究顯示，性別、右心房壓力和心臟指數是CTEPH患者常見的死亡預測因子［9］。但上述研究既納入了合并易栓癥的CTEPH患者，也納入了未合并易栓癥的CTEPH患者，而國內外目前尚缺乏未合并易栓癥的CTEPH患者預后影響因素的研究。因此，本研究旨在分析未合并易栓癥的CTEPH患者的預后影響因素，以期早期發現高危患者，及時糾正可控的危險因素，改善患者預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取中國醫學科學院阜外醫院血栓性疾病診治中心2013年6月—2019年6月收治的未合并易栓癥的CTEPH患者279例為研究對象。納入標準：（1）經過3個月以上的規范化抗凝治療；（2）存在慢性血栓的影像學證據；（3）經右心導管檢查，患者平均肺動脈壓≥25 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；（4）符合歐洲心臟病協會發布的CTEPH診斷標準［5］。排除標準：（1）合并遺傳性易栓癥患者；（2）合并抗磷脂綜合征等已知的獲得性易栓癥患者；（3）患有肺血管炎和肺動脈肉瘤等其他類型肺血管病變患者。本研究獲得中國醫學科學院阜外醫院倫理委員會批準，所有患者簽署了知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 收集患者的一般資料，包括：（1）人口學特征：性別、年齡、BMI、吸煙情況（包括從不吸煙、目前吸煙、目前戒煙）和飲酒情況（包括從不飲酒、目前飲酒、目前戒酒）；（2）既往病史：深靜脈血栓、PE；（3）合并癥：冠狀動脈疾病、糖尿病、高血壓、慢性腎臟病、貧血、高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）、癌癥；（4）其他指標：本院首次診斷CTEPH時的WHO心功能分級、出現癥狀到診斷時間、6 min步行距離。其中出現癥狀到診斷時間定義為患者首次發生胸悶、氣促等CTEPH典型癥狀距離右心導管檢查確診的時間差。

1.2.2 臨床化驗指標和右心導管檢查結果收集 收集患者于本院首次診斷CTEPH時的臨床化驗指標和右心導管檢查結果，其中臨床化驗指標包括N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、動脈血氧飽和度（arterial oxygen saturation，SaO2），右心導管檢查結果包括右心房壓（right atrial pressure，RAP）、肺動脈收縮壓（systolic pulmonary artery pressure，SPAP）、肺動脈楔壓（pulmonary artery wedge pressure，PAWP）、肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）、混合靜脈血氧飽和度（mixed venous oxygen saturation，SVO2）、心 指 數（cardiac index，CI）。

1.2.3 治療情況 統計患者治療情況，包括單獨靶向藥物治療和血運重建，其中血運重建包括經皮肺血管成形術（percutaneous transluminal pulmonary angioplasty，PTPA）、肺動脈血栓內膜剝脫術（pulmonary endarterectomy，PEA）。

1.2.4 隨訪 對所有患者進行電話或門診隨訪，隨訪頻率為至少1次/年，隨訪截止日期為2019-09-30。根據預后將患者分為存活組和死亡組。

1.3 統計學方法 采用SPSS 24.0軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法；未合并易栓癥的CTEPH患者預后影響因素分析采用多因素Cox回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 本研究具體納入患者流程見圖1。共納入未合并易栓癥的CTEPH患者279例，隨訪時間為1～84個月，中位隨訪時間為24個月，刪失7例（2.5%），最終納入患者272例。隨訪結束時，隊列的總生存概率為91.2%（248/272）。

圖1 納入患者流程Figure 1 Inclusion process of patients

2.2 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、BMI、吸煙情況、飲酒情況、深靜脈血栓病史、PE病史和合并冠狀動脈疾病、糖尿病、高血壓、慢性腎臟病、貧血、HHcy、癌癥者所占比例及WHO心功能Ⅲ/Ⅳ級者所占比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；死亡組出現癥狀到診斷時間長于存活組，6 min步行距離短于存活組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of clinical information between the two groups

2.3 兩組臨床化驗指標和右心導管數據比較 死亡組NT-proBNP、RAP、PVR高于存活組，SaO2、SVO2、CI低于存活組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組SPAP、PAWP比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組臨床化驗指標和右心導管數據比較（±s）Table 2 Comparison of clinical laboratory indexes and right heart catheterization data between the two groups

表2 兩組臨床化驗指標和右心導管數據比較（±s）Table 2 Comparison of clinical laboratory indexes and right heart catheterization data between the two groups

注：1 mm Hg=0.133 kPa，NT-proBNP=N末端腦鈉肽前體，SaO2=動脈血氧飽和度，RAP=右心房壓，SPAP=肺動脈收縮壓，PAWP=肺動脈楔壓，PVR=肺血管阻力，SVO2=混合靜脈血氧飽和度，CI=心指數

（n=248）死亡組（n=24）t值P值臨床化驗指標NT-proBNP（μg/L） 6.8±1.4 7.4±1.2 -2.011 0.045 SaO2（%） 89.9±5.0 87.3±5.0 2.456 0.015右心導管數據RAP（mm Hg） 7.9±4.4 11.9±6.8 -4.077 ＜ 0.001 SPAP（mm Hg） 85.0±22.6 93.0±19.4 -1.677 0.095 PAWP（mm Hg） 9.9±2.9 10.5±2.9 -0.933 0.352 PVR（Wood U） 9.6±4.2 12.5±4.4 -3.219 0.001 SVO2（%） 62.3±7.2 53.8±11.0 5.210 ＜0.001 CI〔L?min-1?（m2）-1〕 2.5±0.6 2.2±0.7 2.026 0.044項目 存活組

2.4 兩組治療情況比較 兩組治療情況比較，差異有統計學意義（χ2=20.452，P＜0.001）；其中死亡組單獨靶向藥物治療率高于存活組，單獨PTPA率、單獨PEA率低于存活組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療情況〔n（%）〕Table 3 Comparison of treatment between the two groups

2.5 未合并易栓癥的CTEPH患者預后影響因素的多因素Cox回歸分析 以表1～3中差異有統計學意義的指標（出現癥狀到診斷時間、6 min步行距離、NT-proBNP、SaO2、RAP、PVR、SVO2、CI、治療情況）和既往研究［10-11］中顯示與預后相關的變量（性別、SPAP）為自變量，患者預后為因變量，賦值見表4，進行多因素Cox回歸分析，結果顯示，SaO2≥60%、血運重建是未合并易栓癥的CTEPH患者死亡的保護因素，而出現癥狀到診斷時間≥25個月是未合并易栓癥的CTEPH患者死亡的危險因素（P＜0.05），見表5、圖2。

表4 未合并易栓癥的CTEPH患者預后影響因素的多因素Cox回歸分析賦值表Table 4 Variable assignment table of multivariate Cox regression analysis of influencing factors of prognosis in CTEPH patients without thrombophilia

圖2 未合并易栓癥的CTEPH患者預后影響因素的森林圖Figure 2 Forest plot of influencing factors of prognosis in CTEPH patients without thrombophilia

表5 未合并易栓癥的CTEPH患者預后影響因素的多因素Cox回歸分析Table 5 Multivariate Cox regression analysis of influencing factors of prognosis in CTEPH patients without thrombophilia

3 討論

2004年之前，CTEPH一直被當作是一種罕見病［12］。但2004年發表在《新英格蘭雜志》上的一篇文章指出，隨著臨床醫師對APE認識的提高和重視程度的增加，大量APE被診斷，繼而CTEPH患者數量大幅增加［12］。但由于CTEPH患者的臨床表現缺乏特異性，出現癥狀到診斷時間的中位數長達14.1個月［13］。本研究結果顯示，死亡組出現癥狀到診斷時間為48.7（26.3，89.4）個月，長于存活組的24.4（10.6，57.2）個月，兩組出現癥狀到診斷時間均長于國際注冊研究結果［13］，提示我國CTEPH的早期診斷能力有待進一步提高。但本研究兩組出現癥狀到診斷時間均短于國內既往報道的31個月［14］，同時本研究中有64.7%（176/272）的患者在確診時WHO心功能分級為Ⅲ/Ⅳ級，低于此前報道的77.7%［14］，提示早診斷和早治療患者的心功能狀態更好，有望進一步改善患者預后。

本研究結果顯示，未合并易栓癥的CTEPH患者總生存概率為91.2%（248/272），高于非靶向藥物時代CTEPH患者的生存率［15］。隨著藥物治療的進展和PEA、PTPA的開展和普及，CTEPH患者的預后明顯改善［16］。研究顯示，PEA或PTPA可改善患者長期預后，但接受PEA的患者術后1年生存率和接受PTPA的患者術后3、5年生存率低于接受靶向藥物治療患者的生存率［17］，推測出現上述結果的原因是該多中心研究中接受血運重建的患者比例僅為23.9%，而本研究中有62.5%（170/272）未合并易栓癥的CTEPH患者進行了血運重建，減少了組間偏倚引起的差異。

CTEPH患者的血運重建包括PTPA和PEA，其中PEA可最大限度地緩解患者的臨床癥狀，多數患者的血流動力學指標接近甚至恢復參考范圍［13，18-22］；而PTPA作為PEA的重要補充，可適用于不能行PEA、PEA后殘存血栓或復發的CTEPH患者，可明顯改善患者的臨床癥狀、6 min步行距離、腦鈉肽和血流動力學參數［23］，也可明顯改善患者預后［24］，且并發癥少［25］。此外，對于CTEPH患者，尤其是合并肺水腫的患者，通過高流量吸氧維持較高的SaO2水平是其重要治療手段［26］。本研究多因素Cox回歸分析結果顯示，SaO2≥60%、血運重建是未合并易栓癥的CTEPH患者死亡的保護因素，與上述研究結果［23-26］一致；而出現癥狀到診斷時間≥25個月是未合并易栓癥的CTEPH患者死亡的危險因素。因此，未合并易栓癥的CTEPH患者的早期診斷，可為患者提前提供手術或藥物治療的機會，減少肺血管重構的發生，改善預后。

本研究雖為單中心研究，但納入的患者分布于全國各地，且研究終點事件是死亡，患者預后的影響因素分析中納入的均是客觀指標，可在一定程度上減小本研究的偏倚，從而保證結果的可靠性。

綜上所述，SaO2≥60%、血運重建是未合并易栓癥的CTEPH患者死亡的保護因素，而出現癥狀到診斷時間≥25個月是未合并易栓癥的CTEPH患者死亡的危險因素。盡早診斷和積極的治療（包括提高SaO2和積極的血運重建）有望改善未合并易栓癥的CTEPH患者預后。

作者貢獻：華潞進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析、論文的修訂，并對文章整體負責、監督管理；吳艷、高鑫、華潞負責文章的質量控制及審校；郭婷婷、譚江山進行數據收集、結果的分析與解釋，撰寫論文；郭婷婷、譚江山、胡崧進行數據整理；譚江山、胡崧進行統計學處理。

本文無利益沖突。