中醫藥治療血管性癡呆對血漿同型半胱氨酸影響Meta 分析

劉苗苗

（湖北中醫藥大學2019 級碩士研究生 武漢430060）

在癡呆中，血管性癡呆（VD）占比很高，VD 是因缺血性卒中（CIS）、出血性卒中（CVA）以及造成行為、認知與記憶等腦區低灌注的腦血管病變引發的重度認知功能障礙綜合征。 此類患者存在相關高級認知功能（含記憶、語音、注意力與執行力等）重度損傷表現，為血管性認知障礙（VCI）的癡呆期。 VD已成為僅次于阿爾茨海默病（AD）的第二大癡呆疾病。 近年來， 在人口老齡化日趨嚴重的趨勢下，VD發生率不斷攀高，患者的生活品質顯著下降，同時加重了患者家庭、社會與國家的負擔[1]。 腦動脈粥樣硬化（AS）是導致VD 發生的關鍵因素，硬化的腦動脈導致腦組織呈低灌注狀態，使得神經組織與細胞血氧不足，腦血管代償機能進而不斷下降。 同時諸多因素會加劇血脂異常、高血壓合并癥、糖尿病（DM）并發癥，加快腦動脈狹窄進程，造成血管閉塞，患者記憶、理解、定向與計算等能力下降，或出現認知功能障礙[2]。 有學者發現，血漿同型半胱氨酸（Hcy）可獨立引發癡呆， 是導致AS 發生的一項危險因素，Hcy 與腦血管疾病的預后與評價顯著相關， 其含量與腦梗死后VD 程度呈正相關[3]。 鑒于此，本研究借助Cochrane 系統綜述方法，對近年全球報道的中醫藥治療VD 患者對Hcy 水平影響的相關研究開展Meta 分析，對療效存在差異與否展開評估，旨在獲得準確且客觀的結論，從而有效指導臨床決策工作。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 信息來源及檢索策略 由計算機輔助，對CENTRAL、 萬方、Pubmed、 維普（VIP）、Embase、CBM、知網（CNKI）等數據庫進行檢索，檢索區段為建庫～2020 年10 月。 納入數據庫內全部中醫藥治療VD 患者，觀察指標含Hcy 水平變化的RCT。 檢索詞不但包含主題詞，還包含自由詞。在對中文數據庫進行檢索時，所涉及的檢索詞包括“中醫藥”“血管性癡呆”以及“血漿同型半胱氨酸”等；在對英文數據庫進行檢索時， 所涉及的檢索詞包括“Dementia Vascular”“Medicine Chinese Traditional” 以 及“Homocysteine”等。

1.2 研究選擇及資料提取 兩位研究人員基于Cochorane 制定的“系統評估手冊”分別獨立完成篩查文獻以及提取數據操作，若所需信息不全或者前后不具備一致性，積極借助電話、電子郵件等途徑和作者溝通，數據提取涉及第一作者、性別、發表時間、平均年齡、對照組和實驗組樣本量、干預手段、干預時間、對照措施、結局指標、偏倚風險評估的相關要素等，若雙方存在分歧，那么由第3 位研究人員介入，提供意見，最終確定。

1.3 納入標準 （1） 納入研究皆為隨機對照試驗（RCT），對采用盲法原則與分配隱藏與否無要求，對語種無要求；（2）VD 診斷標準明確；（3）具備確切的結局測量指標，并涉及Hcy 水平觀察；（4）符合RCT基本要求。

1.4 排除標準 （1）納入文獻應有的隨機方法缺乏準確性；（2）納入文獻在信息、數據方面缺乏全面性，且無完整的結局報告；（3）重復發表的文獻、動物實驗、會議摘要、個案報道等；（4）缺乏確切的診斷與療效評定標準。

1.5 分析方法 應用統計軟件RevMan5.3 分析數據。 如果分析指標屬于二分類變量，將相對危險度（RR 值）當做合并統計量；如果分析指標屬于數值變量，那么將均數差（WMD 或MD），也可為標準化均數差（SMD）作為分析變量。 各效應量的表示形式皆為“95%可信區間”（CI）。 借助χ2檢驗或P值，對納入文獻結果的統計學異質性進行檢驗，如果I2在50%以下，同時P值在0.1 以上，那么可判定各研究間無異質性，需借助固定效應模型開展Meta 分析；如果50%≤I2≤75%，且P值在0.1 以下，那么借助隨機效應模型開展Meta 分析， 同時對其異質性來源加以明確，開展異質性分析；如果I2＞75%，同時P值在0.1 以下， 即表示各研究間有著明顯異質性表現，無法開展合并分析，需采取描述性分析[4]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 經由檢索中、 英文文獻數據庫，得到261 篇相關文獻，接著對題目、摘要與全文進行閱讀，基于納入、排除標準實施篩除工作，最后獲得13 篇符合要求的RCT 文獻。 文獻篩選具體流程與結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 文獻基本特征 提取所納入13 篇文獻的基本信息，共涉及1 033 例樣本。 文獻基本特征見表1。

表1 文獻基本特征

2.3 文獻質量評價結果 納入的13 篇文獻全部是RCT，其中7 篇涉及“隨機數字表法”[2,5,8～9,11,13～14]，1 篇涉及“隨機信封法”[10]，另5 篇僅涉及“隨機”，未對隨機方法做出明確說明；1 篇文獻提及單盲[16]，1 篇文獻提及對接受治療的患者采用單盲法，對開展療法測量以及評價的所有研究人員采取盲法[14]，其他研究沒有提及對結局評價人員施盲以及隨機分配隱蔽與否。 所有文獻皆提及一般資料不存在明顯不同表現，結局指標皆進行了報道，借助Cochrane 認可的偏倚風險評估工具， 針對納入文獻開展方法學質量評估。 納入研究的風險偏倚結果見圖2。

圖2 文獻風險偏倚圖

2.4 Meta 分析結果 對13 項RCT 研究試驗開展Meta 分析，以及進行異質性檢驗（P值為0.35，I2值為9%）， 因此合并效應量所用工具為固定效應模型，合并效應量等于-4.36（-4.57,-4.15），表現出顯著不同，可見中醫藥治療VD 患者對患者Hcy 水平的療效相較一般常規西醫療法可能具備優勢。見圖3。

圖3 森林圖

2.5 發表偏倚分析 針對所選文獻研究開展漏斗圖分析，結果顯示其趨勢缺乏對稱性，不呈倒漏斗樣，故判斷其有著一定的發表性偏倚。 見圖4。 判斷偏倚出現的相關因素包括樣本量多少、采取盲法與否、分配隱藏與否，還有未發表陰性文章、隨機分配與否等。

圖4 漏斗圖

3 討論

VD 的致病因素以腦血管病為主，包括高血壓、DM、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥（HHcy）、腦梗死（CI）以及腦出血等，若得到及時干預，可獲得較好預后。 故防治腦血管病與其相關風險因子為治療VD 的基礎。 有學者發現，HHcy 可能是導致VD 發生的一項危險因素， 同時發現積極治療此病可能有助于VD 的預防[17]。中醫學指出，癡呆是因腦髓消減（或痰瘀痹阻腦絡）導致的神機失用的一類神志異常病變，此病臨床癥狀主要為呆傻愚笨、善忘以及智能低下等，其主要病機是腦髓消減以及神機失用。其中腦髓消減的致病因素為腎精缺乏或氣血不足， 使得腦失所養，此病病位在腦，同心、腎、肝與脾機能紊亂相關，病機離不開虛、火、痰與瘀四端。 虛即氣血、腎精不足，髓海失充；火即痰郁化火或心肝火盛，上擾神明；痰即痰濁蘊結，清竅堵塞；瘀即瘀血積滯，腦脈失通。 故癡呆治療應遵循補虛瀉實原則， 在補虛方面，以補腎填髓、補益氣血等為主；在瀉實方面，以開郁逐痰、平肝瀉火、活血通竅為主，從而實現本標兼治。經Meta 分析發現，中醫藥的應用，可使VD 患者Hcy 水平下調， 在療效方面相較常規西藥療法表現出優勢。但本次系統評價也有著一定不足，因納入研究的質量普遍較低、納入研究樣本量較少、未開展多中心研究等，分析依然需要高品質、大規模、多中心、可信干預試驗的RCT 來支撐結論。