通過白介素6通路抑制“炎癥風暴”治療COVID-19中藥網絡藥理學研究

2021-05-18 07:11:30孫玉浩溫小雨張麗峰

陜西中醫 2021年5期

關鍵詞：中藥

夏猛，孫玉浩，溫小雨，肖健，張麗峰，冷靜

(廣西中醫藥大學，廣西南寧 530200)

自新型冠狀病毒肺炎(Corona virus disease 2019，COVID-19)爆發以來，國家衛生健康委員會發布《中華人民共和國國家衛生健康委員會公共(2020年第1號)》，宣布將COVID-19納入中國傳染病防治法的乙類傳染病，并按甲類傳染病的防范措施對待。在臨床中發現，“炎癥風暴”可能是新冠病毒誘發病情突然加重的關鍵因素[1-3]。在此利用網絡藥理學技術和查閱文獻，搜索整理了作用于白介素6通路的中草藥及對比目前流行的治療處方，期為臨床治療COVID-19選藥組方時提供思路。

1 炎癥風暴的概念及作用

炎癥風暴是也稱為細胞因子風暴(Cytokine storm,CS)是指機體感染微生物后引起體液中多種細胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量產生的過度反應，會造成機體自身的免疫攻擊，是引起急性呼吸窘迫綜合征和多器官衰竭的主要原因。“炎癥風暴”的癥狀，實際是患者從輕癥向重癥和危重癥的一個關鍵節點，同時也是造成重癥和危重癥患者死亡的一個原因[3]。

正常情況下細胞因子引導免疫細胞穿透血管壁來到感染部位，吞噬遭到損傷的細胞，引發輕微炎癥反應，如機體腫脹、發熱和疼痛等。當患者發生炎癥風暴時，大量的細胞因子在機體內釋放，患者體內的免疫細胞接收到細胞因子的信號后開始大規模的穿透血管壁來到患處，導致患者動脈、靜脈和毛細血管都開始滲出血液和血漿，肺部和其他器官發生嚴重免疫損傷。另外大量的細胞因子還會引發一氧化氮的大量釋放，進一步稀釋血液破壞血管，這些因素相互作用，使患者血壓迅速下降，從而發生嚴重的感染性休克。

目前沒有針對COVID-19的特效藥物，結合此次疫情中醫藥發揮了巨大的作用，由此啟發尋找作用于IL-6通路的中草藥，利用中醫藥多成分、多靶點、綜合調節的優勢，為臨床治療提供組方選藥的思路。

2 中醫藥對炎癥風暴的抑制作用

本文從導致本次COVID-19突發死亡率高的“炎癥風暴”入手，結合網絡藥理學技術討論中藥抗疫的可能機制。

2.1 搜集整合作用于IL-6的草藥見表1。以“IL-6”為關鍵詞搜索靶點數據庫SymMap(https://www.symmap.org/)、TTD(http://db.idrblab.net/ttd/)、TCMID(http://119.3.41.228:8000/tcmid/)，得到有記載的406味與IL-6通路相關的草藥，并按FDR值進行排序。對藥物進行簡單的整理后發現，以解表藥、清熱藥、祛濕藥居多，且所有草藥均可直接或間接抑制IL-6的分泌或下調IL-6的表達。

2.2 中藥處方的搜集與分析篩選出經過臨床檢驗，確有其效的中藥復方，對其方藥組成進行簡單的分析。搜集到的主要中醫處方有：國家衛健委發布的輕、普、重型未命名的處方[4]；中央指導組、國家中醫藥管理局專家組總結發布的清肺排毒湯、化濕敗毒方及宣肺敗毒方[5]；廣西中醫藥管理局新冠肺防控小組首席顧問唐農教授的預防疫肺方[6]；湖北省藥品監督管理局審批通過的宣清和化方[7];湖南省藥品監督管理局公布的預防1號方和預防2號方[8]；陜西省中醫藥管理局審批通過的熱炎寧合劑[9]；連花清瘟膠囊[10]；以及依賴真實臨床數據、已被應急審批通過的抗疫特效藥透解祛瘟顆粒(又名肺炎1號方)[11]。

表1 作用于IL-6通路的中藥信息表

2.3 對比分析見表2。利用表1得到的中藥與搜集到的處方藥物進行比對，將作用于IL-6通路的藥物標出，觀察所有處方中作用于IL-6通路的藥物所占的比重。

3 COVID-19抗疫方對IL-6的調節作用

可以觀察到每組中藥復方中都含有大量的抑制IL-6通路的中藥，為了進一步說明以上處方藥物具有抑制“細胞因子風暴”的作用，搜集整合了相關處方的研究。在國家公布的診療處方中，使用頻率最高的為甘草、苦杏仁、黃芩、半夏、茯苓等宣肺、清熱、祛濕的中藥，王雪瑩等[11]根據草藥成分對應的靶點數精簡得到7味對應靶點最多的草藥，分別為草豆蔻、柴胡、廣藿香、連翹、桔梗、黃芩、陳皮，對應的主要化學成分為槲皮素、木犀草素、山奈酚、漢黃芩素、柚皮素、刺槐素、川陳皮素。在現代藥理學研究中已證實木犀草素、山奈酚、漢黃芩素、柚皮素、刺槐素均有抗病毒、抗炎的作用[12-14]，且這7味核心組方中藥除草豆蔻外其余均可以作用于IL-6通路，抑制IL-6的含量，發揮抗炎的作用。

表2 各方組成及作用于IL-6通路的中藥篩選

在徐天馥等[15]研究清肺排毒湯有效入血成分中發現清肺排毒湯中的木犀草素、柚皮素、山奈酚等具有抗炎、抗氧化、調節免疫的功效，黃芩素與黃芩苷具有抗病毒、抗氧化、解熱、抗炎以及調節免疫功能等功效，清肺排毒湯通過調節免疫與炎癥通路，發揮抗炎、抗病毒的作用；王毅等[16]在研究宣肺敗毒湯入血成分中發現宣肺敗毒湯主要有效成分對應的靶點主要為病毒感染類、免疫炎癥反應、呼吸系統疾病等生物學途徑，可以調控炎癥因子IL-6等、化學趨化因子CXCL8等以及相關T細胞，有助于抑制機體炎癥因子風暴和過度激活的免疫反應，并可以幫助機體提高免疫力，也提示宣肺敗毒湯可能主要通過調控機體的免疫炎癥對抗病毒感染；熱炎寧合劑是陜西省批準的臨床治療藥物，王梅等[17]利用網絡藥理學和分子對接技術對熱炎寧合劑進行研究發現合劑中的有效成分如咖啡酸、大黃蒽醌、黃酮等成分具有抗菌消炎、抗病毒等作用，與IL-6靶點、CXCL8靶點、細胞因子受體相互作用通路等有很大的關聯，這些生物過程都與細胞因子風暴密切相關，另外包蕾等[18]利用熱炎寧合劑作用于人冠狀病毒肺炎疫毒襲肺證小鼠模型，發現熱炎寧合劑可以顯著降低小鼠的肺指數、肺組織中IL-6等多種炎癥因子，顯著提升外周血CD8+T淋巴細胞和CD4+T 淋巴細胞百分比；連花清瘟顆粒是一種中藥復方制劑，王法財等[19]對連花清瘟顆粒的網絡藥理學研究中發現連花清瘟顆粒的排名前20藥效作用靶點中有一半數量靶點與炎癥因子、通路相關，其中槲皮素可以通過阻斷MAPK信號通路活化，調控炎癥因子相關指標，抑制炎癥細胞因子釋放，降低組織和機體的炎癥反應，發揮治療作用。

4 透解祛瘟顆粒的文獻藥理學分析

透解祛瘟顆粒(又名肺炎1號方)源自廣州市第八人民醫院譚行華主任的經驗方。前期收集到121例患者病例，在服藥6 d后，84%的患者的病情出現明顯改善，是目前治療輕癥確診患者和疑似患者的主要臨床用藥[20]。透解祛瘟顆粒是由連翹、山慈菇、金銀花、黃芩、大青葉、柴胡、青蒿、蟬蛻、前胡、川貝、浙貝、茯苓、烏梅、玄參、黃芪、太子參等16味中藥，在組方時沒有拘泥于經方，而是從時節氣候入手，結合廣東地屬嶺南，濕熱交結的地域特點而成。譚主任認為本病屬中醫“瘟疫”范疇，為傷津耗氣再加外感溫邪熱毒而發，因此本方有清熱解毒、疏風透表、益氣養陰之功。本方重用連翹，取其質清潤肺之效，可清肺熱，山慈菇與金銀花均可清熱解毒，此外山慈菇還可化痰散結，三者共為君藥；黃芩、大青葉、青蒿、蟬蛻清上焦肺熱，為臣藥；結合廣東濕熱氣候，佐以川貝、浙貝、茯苓健脾燥濕、清熱化痰，柴胡、前胡、玄參、烏梅調達肺氣，在清熱的同時斂肺止咳；使藥黃芪、太子參益氣養陰，顧護正氣，兼防藥物寒涼過盛。整體來看，此方偏于寒涼，清熱祛濕之力甚強。

同時也搜集整理了這些草藥在現代藥理學研究中的作用，發現幾乎所有的草藥都有抗炎、抗菌的作用，如連翹作為廣譜抗菌藥，其有效成分連翹酯苷A對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌等均有良好的抑制作用。連翹酯苷與連翹中酚類化學結構是抗呼吸道合胞病毒(RSV)、流感病毒等的主要成分[21-22]；有部分草藥具有調節免疫、抗過敏的作用，如黃芩具有雙向調節免疫的作用，已有研究證明黃芩苷對離子霉素誘導的小鼠CD3+T細胞增殖具有抑制作用，說明黃芩苷有免疫抑制劑的作用，并且黃芩苷可以增強機體免疫，減輕免疫性肝損傷小鼠的肝細胞壞死，促進肝細胞生成[23]；有部分草藥有解熱退燒的功效，如柴胡成分中的揮發油具有相當高的安全可靠性，對外感、內傷引起的高熱具有良好的效果，可以安全用于兒童和孕婦[24]；部分草藥有鎮咳祛痰的功用，如前胡中的前胡丙素在小鼠實驗中可以增強小鼠器官分泌酚紅，發揮鎮咳祛痰的作用，前胡甲素可以松弛支氣管平滑肌，常用于治療上呼吸道感染[25]；在治療COVID-19患者的肺部纖維化中，青蒿發揮了重要作用，青蒿中的青蒿琥酯可以通過抑制LPS/TLR4/NF-κB 信號通路來減少炎性滲透物，降低內毒素、TNF-α、IL-6 的含量水平，從而避免多種致病因子引起的纖維化的作用。

5 小結

COVID-19當屬“時疫”，地域不同，病因病邪也多有不同，現在大多數醫家認為是以“濕毒”為主，屬于中醫“疫病”“濕疫”的范疇[26]，其病因屬性為“濕毒之邪”致病，寒濕郁閉久而化熱，濕邪一除熱自清。不過濕邪纏綿，如油裹面，所以選方用藥時需要謹慎，需因人而異，對癥用藥，切不可貿然清熱解毒，過早用上寒涼藥物，必然會導致濕邪加重，會出現“冰伏”，反而影響治療效果。病機以“濕、毒、熱、淤、虛”為主，病位在肺，整體用藥思路應以化濕為主，芳香化濕避穢，透表散邪，升降脾胃，對于重癥、危重癥的患者，及時搭配阻斷IL-6通路的藥物，使中藥組方更加合理，進一步發揮中醫藥優勢。