利奈唑胺應用于耐藥結核病治療的不良反應分析

楊少杰，薛曉拉，陳永芳，陳 裕，任鵬飛（.鄭州市第六人民醫院藥學部，河南 鄭州 450000；.鄭州市第六人民醫院耐藥結核病科，河南 鄭州 450000）

利奈唑胺（linezolid，Lzd）具有良好的抗結核分枝桿菌活性，2016年世界衛生組織（World Health Organization，WHO）將Lzd歸為C組藥物[1]，首次將Lzd列入核心藥物，確立了Lzd在耐藥結核病治療中的地位和價值。2018年和2019年WHO相關指南均將Lzd歸為A組藥物，并強烈推薦納入較長療程耐多藥結核病和利福平耐藥結核病的治療方案[2-3]。Lzd常見的藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）有血小板減少、周圍神經炎及視神經炎、胃腸道反應等，但Lzd在抗結核治療的安全性方面尚缺乏大樣本、隨機對照、多中心臨床研究資料[4]。我院為河南省傳染病醫院，收治耐藥結核病患者較多，常有Lzd相關ADR發生，筆者對我院耐藥結核病患者應用Lzd所致ADR的發生特點和規律進行分析，以期為Lzd的臨床合理用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

對2015年1月 - 2020年6月我院應用含Lzd方案抗結核治療的534例耐藥結核病患者數據進行提取。收集應用Lzd時發生的關聯性評價[5]為“肯定”、“很可能”的ADR，剔除重復病例，共計納入89例患者發生108例次ADR。資料來源于通過河南省ADR管理平臺上報的ADR報告、臨床藥師查房過程中發現的ADR、病歷中記錄的有關Lzd的ADR，以及相關隨訪資料。Lzd的品規包括利奈唑胺片600 mg×10片（江蘇豪森藥業集團有限公司）、利奈唑胺片600 mg×10片（輝瑞制藥有限公司）、利奈唑胺注射液300 mL∶600 mg（Fresenius Kabi Norge AS）、利奈唑胺葡萄糖注射液100 mL∶0.2 g（江蘇豪森藥業集團有限公司）。

1.2 研究方法

利用Excel整理患者的年齡、性別、過敏史及既往ADR史、抗結核治療方案、用法用量、ADR發生時間與臨床表現、預后及關聯性評價等信息，并依據相關文件[5]對ADR嚴重程度進行判定，對上述信息進行統計分析。

2 結果

2.1 患者年齡與性別

應用含Lzd方案的534例患者，89例出現Lzd相關ADR，發生率為16.67%。89例患者中，男性65例（73.03%），女性24例（26.97%），性別比為2.71∶1，中位年齡為45.0（16.0 ～ 77.0）歲，19 ～ 59歲之間70例（78.65%）。詳見表1。

表1 發生ADR患者的年齡和性別分布Tab 1 Age and gender distribution of patients with ADR

2.2 患者過敏史及既往ADR史

89例患者中，5例有過敏史（其中4例對青霉素過敏，1例對磺胺類過敏），76例無過敏史，8例不詳。16例有既往ADR史，38例無既往ADR史，35例不詳。

2.3 Lzd用藥情況及抗結核治療方案

89例患者中，75例Lzd起始劑量為600 mg，bid（63例首次入院治療時為靜脈滴注，出院后及再次入院為口服，12例為全程口服），14例為600 mg，qd（9例首次入院治療時為靜脈滴注，出院后及再次入院為口服，5例為全程口服）。視結核分枝桿菌耐藥情況聯合應用其它抗結核藥物，其中四藥聯合者為1例，五藥聯合者為41例，六藥聯合者為45例，七藥聯合者為2例。

2.4 ADR表現

起始劑量為600 mg，qd和600 mg，bid兩組的ADR分別為23例次（21.30%）和85例次（78.70%）。Lzd所致ADR主要累及神經系統、血液系統、消化系統、皮膚及其附件等。詳見表2。

表2 不同起始劑量下ADR累及系統/器官及臨床表現Tab 2 The systems/organs involved in ADR and clinical manifestations in patients with different starting doses

2.5 ADR發生時間

108例次ADR中，ADR發生時間最短為用藥后20 min（ADR表現為嘔吐），最長為用藥后12個月以后（ADR表現為周圍神經炎）。詳見表3。

表3 ADR發生時間分布Tab 3 Occurrence time distribution of ADR

2.6 ADR類型、處置與轉歸

在108例次ADR中，關聯性評價為“肯定”的有29例次（26.85%），評價為“很可能”的有79例次（73.15%）。嚴重的ADR 44例次（40.74%），一般的ADR 64例次（59.26%）。無患者因ADR死亡。

44例次嚴重的ADR中，9例次視神經炎患者，停藥后經營養神經對癥治療后，7例次視力逐漸恢復，2例次未見好轉；32例次血液系統不良反應中，14例次未停藥，18例次停藥，給予藥物治療或/和輸注新鮮血漿治療后好轉，經12 d（5 ～ 21 d）均恢復正常；2例次嚴重肝損傷患者經保肝降酶治療5周后，肝功能各項指標恢復正常，未再使用Lzd；1例次乳酸酸中毒患者停用Lzd后，血乳酸值、pH值、HCO3-逐漸好轉，于停藥5 d后，各項指標恢復正常，未再應用Lzd。

64例次一般的ADR中，16例次停用Lzd，癥狀好轉；3例次失眠均未停用Lzd，給予鎮靜催眠藥物治療后癥狀改善；35例次周圍神經炎及1例次味覺改變均未停藥，給予營養神經對癥治療，10例次周圍神經炎患者于10（5 ～ 16）個月后癥狀好轉，余未見到好轉；9例次惡心、嘔吐，給予止吐治療后緩解，繼續使用該藥。

3 討論

3.1 ADR與患者年齡、性別的關系

本研究中，Lzd所致ADR在19 ～ 59歲的中青年發生率較高，共計70例（78.65%），與我國結核病和耐藥結核病的流行特點相符[6-7]。有研究[8-9]顯示，Lzd所致ADR的男女性別比為（2 ～ 2.69）∶1，與本研究結果一致。

3.2 ADR與發生時間

本研究發現，應用Lzd前6個月發生ADR所占比例較大，且Lzd所致惡心、嘔吐等胃腸道反應多在給藥后24 h內出現，血液系統不良反應多在給藥后1個月內出現，周圍神經炎多在1 ～ 6個月出現，視神經炎多在2 ～ 10個月出現，提示臨床應用Lzd時，在用藥前6個月應警惕ADR的發生。早期應關注患者的胃腸道反應，監測患者是否有惡心嘔吐、胃部不適、腹痛等癥狀，一旦發生，應對癥處理，輕中度可不必停藥，重度可短時停藥或減少藥物用量[10]。用藥的第1個月應注意監測血常規，每周1次，1個月之后可每2周一次。長期使用應關注周圍神經炎的發生，并每月進行視力檢查，出現異常情況及時處理。

3.3 嚴重ADR的臨床表現

3.3.1 視神經炎 Lzd導致視神經炎的機制尚不明確，多項研究[11-12]認為其發生機制與線粒體功能障礙有關。由于細菌核糖體與線粒體核糖體相似，Lzd在抑制細菌蛋白合成的同時也可能抑制人類線粒體蛋白合成，進而導致細胞功能的異常[13]。視神經對線粒體依賴性較強，因而易受到線粒體損傷的影響[14]，繼而產生視神經炎的一系列癥狀。Lzd所致視神經炎可表現為嚴重的雙側視力喪失[12]，我院耐藥結核病患者應用Lzd所致的12例次視神經炎中，9例次因嚴重的視力下降或進行性的視力下降而停藥，這提示長期使用Lzd時，應注意視力檢查并關注視力變化，警惕視神經炎的發生，一旦發生，應立即停藥或減量，轉診眼科進行專業治療，防止失明等嚴重后果的發生。

3.3.2 血液系統不良反應 Lzd導致血液系統不良反應的機制尚未完全闡明，有研究[15]提示可能與可逆的骨髓抑制有關，也有研究[16]支持與免疫介導的血小板破壞和紅細胞生成抑制有關。多項研究[17-18]表明，Lzd的血藥濃度與血液毒性存在相關性，Lzd相關性白細胞減少與用藥療程顯著相關。建議臨床在使用Lzd時應加強血常規監測并進行血藥濃度監測。本研究中的32例次血液系統不良反應，均符合嚴重ADR的評判標準，但14例次未停藥，是符合相關指南[10]推薦：若血細胞下降程度較輕，可暫不停藥，需加強監測血細胞變化，若發生血細胞持續下降等嚴重ADR，則需停用Lzd等可疑藥物。本研究發現，Lzd所致血液系統不良反應，停藥后均可恢復，但血小板降幅大、進展快的嚴重ADR因其損害重、恢復慢應受到關注，這與文獻[19]報道結果一致。

3.3.3 肝損傷 Lzd肝損傷的發生頻率目前仍不統一，Lzd藥品說明書中“不良反應”項下提示，肝膽異常中“AST、ALT或堿性磷酸酶升高”為常見，“總膽紅素升高”為少見，專家共識認為Lzd肝損傷的發生頻率為極低[20]或少見[4]，其機制迄今也尚未充分闡明。我院耐藥結核病患者應用Lzd所致的3例次肝損傷，關聯性評價均為“肯定”，RUCAM因果關系評價均＞8分[20]，2例次嚴重肝損傷均為用藥后丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）急劇升高至＞ 10倍正常值上限，最嚴重的1例次ADR中，ALT升高至1083 U·L-1，AST升高至854 U·L-1，總膽紅素升高至44.42 μmol·L-1。停用所有抗結核藥后，予以輔助治療和血液透析，各項指標均下降，再次應用Lzd，2 d后ALT、AST再次升高，再次停藥5周后，肝功能各項指標恢復正常。長時間使用Lzd（＞ 14 d）會增加肝功能損傷的風險[21]，國內外均有Lzd導致嚴重肝損傷的報道[22-23]，從本研究的3例次肝損傷中可以看出，Lzd導致的肝損傷進展較快且均較嚴重，可能的原因是應用Lzd時間長，且抗結核治療往往是多種藥物聯合應用，其肝損傷的嚴重程度增加。耐藥結核病治療療程長，方案中如果包含Lzd，應盡量減少可致肝損傷的藥物聯合應用，降低重度肝損傷的發生風險，并定期監測肝功能，對有藥物性肝損傷高危因素的患者，可預防性使用保肝藥物[20,22]。

綜上，目前仍無確切證據表明藥物可有效預防Lzd等抗結核藥物ADR，因此正確判斷并及時處理ADR對耐藥結核病患者的順利治療有積極的意義。臨床藥師應熟悉Lzd的不良反應，準確掌握處理方法和停藥指征，注意掌握對癥治療藥物的用藥時間，對患者進行Lzd的ADR和注意事項的宣教，避免與類腎上腺素能藥物和5-羥色胺類制劑合用，并需警惕嚴重肝損傷、視神經炎等嚴重ADR的發生，出現ADR后應積極處理。