基于美國疫苗不良事件報告系統的新型冠狀病毒肺炎疫苗相關不良事件報告分析

張 博，郭代紅，郭海麗，李伯妍，王嘉熙,，劉思源，于承暄，朱 雨，孔祥豪,（1.解放軍醫學院，北京10085；.解放軍總醫院醫療保障中心藥劑科，北京 10085；.重慶醫科大學藥學院，重慶 400016）

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）是近百年來人類遭遇的影響范圍最廣的全球性大流行病，嚴重威脅人類生命安全和健康[1]。據世界衛生組織（WHO）報告，截至2021年2月28日，全球COVID-19累計確診病例數超1.13億，其中死亡病例數超252萬[2]。疫苗接種作為防控傳染病最經濟、最有效的手段[3-4]，被認為是解決或者控制COVID-19進一步傳播及暴發的有力措施[5-8]。據統計，迄今全球已接種了超1.28億劑次COVID-19疫苗[9]。隨著接種劑次的不斷攀升，疫苗相關不良事件也越來越多。美國疫苗不良事件報告系統（Vaccine Adverse Event Reporting System，VAERS）[10]由美國疾病控制預防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）與食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）共同構建，其數據庫中有大量疫苗相關不良事件的原始數據，可隨時從官方網站無條件獲取（下載時輸入網站隨機生成的驗證碼即可），目前未見國內有基于VAERS數據庫的COVID-19疫苗相關研究。本研究調取VAERS數據庫中COVID-19疫苗相關不良事件的數據，進行統計分析，以期了解其發生情況和特點，為后續預防接種及科學研究提供參考[11-14]。

1 資料與方法

1.1 資料來源

截至2021年2月28日，美國FDA發布緊急使用授權的COVID-19疫苗共有兩種，生產廠家分別為輝瑞[15]和莫德納[16]，均于2020年12月取得緊急使用授權。本研究涉及的兩種疫苗相關原始數據提取自VAERS數據庫，時間為2020年1月1日 - 2021年2月26日；所有數據包括3個子集，分別是報告數據（VAERS DATA）、癥狀數據（VAERS SYMPTOMS）和疫苗數據（VAERS VAX），三者均由唯一編碼（VAERS_ID）鏈接；相關癥狀均采用國際醫學用語詞典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中的首選術語（preferred terms，PT）描述；將致受種者死亡、危及生命、住院、住院時間延長、殘疾定義為嚴重不良事件。

1.2 納入排除標準

納入接種類別為COVID-19疫苗且受種者性別、年齡、疫苗生產廠家、不良事件臨床癥狀等信息齊全的報告。由于輝瑞和莫德納的COVID-19疫苗均須2劑次接種[17-18]，且接種年齡起點分別為16歲[17]和18歲[18]，故排除接種劑次在3次及以上和年齡不符合要求的報告。最終納入18 184例COVID-19疫苗相關不良事件報告。

1.3 數據分析

采用Excel 2019和R軟件等對資料數據進行整理及統計學分析。其中，計數資料用構成比和相對比描述，組間對比采用χ2檢驗，以P＜ 0.05為差異具有統計學意義。本研究依據是否有嚴重不良事件將報告分為一般報告和嚴重報告，并以此分組統計。由于同一例報告可能涉及多種嚴重不良事件或多個臨床癥狀，故統計結果中嚴重不良事件或臨床癥狀的例次數大于報告例數。

2 結果

2.1 受種者概況

18 184例報告中，嚴重報告3521例（19.36%）。其中男性4267例（23.47%），女性13 917例（76.53%），詳見表1。男女受種者在一般和嚴重報告中的構成比差異有統計學意義（χ2= 805.23，P＜ 0.001）。年齡方面，一般報告中18 ～ 64歲的受種者最多，為13 564例（92.51%）；嚴重報告中65歲及以上的受種者最多，為1809例（51.38%），詳見表2。上述兩個年齡段受種者在一般和嚴重報告中的構成比差異有統計學意義（χ2=4 081.59，P＜ 0.001）。

表1 18 184例不良事件報告性別分布Tab 1 Gender distribution of 18 184 adverse event reports

表2 18 184例不良事件報告年齡分布Tab 2 Age distribution of 18 184 adverse event reports

2.2 不良事件概況

接種劑次方面，14 194例（78.06%）不良事件發生于第1劑次接種后，第2劑次接種后有1383例（7.60%）不良事件發生，詳見表3。第1劑次和第2劑次接種在一般和嚴重報告中的構成比差異有統計學意義（χ2= 1 155.22，P＜ 0.001）。

表3 18 184例不良事件報告接種劑次分布Tab 3 Dose series distribution of 18 184 adverse event reports

發生時間方面，13 675例（75.20%）不良事件發生在接種后2 d內，其中接種當天9396例（51.67%），接種后第1天4279例（23.53%）；2 d及以上4068例（22.37%），詳見表4。發生于上述三個時間段的不良事件之一般和嚴重報告構成比差異有統計學意義（χ2= 1 179.53，P＜ 0.001）。

表4 18 184例不良事件報告發生時間分布Tab 4 Occurrence time distribution of 18 184 adverse event reports

18 184例不良事件報告共涉及3092種（89 694例次）臨床癥狀，排名前10位的癥狀主要為頭痛、疲勞、發熱、寒戰、疼痛等，詳見表5。

表5 89 694例次癥狀排名前10位分布Tab 5 Top 10 symptoms distribution of 89 694 cases

2.3 嚴重及死亡報告概況

3521例嚴重報告共涉及4284例次嚴重不良事件，其中，住院2230例次（52.06%），死亡916例次（21.38%），危及生命737例次（17.20%），殘疾401例次（9.36%），無住院時間延長者。

916例死亡報告中，767例（83.73%）受種者年齡在65歲及以上；631例（68.89%）發生于第1劑次接種后；650例（70.96%）發生于接種后2周之內，詳見表6。

表6 916例死亡報告相關信息Tab 6 Relevant information of 916 death reports

3 討論

3.1 受種者個體因素分析

本研究中，女性受種者與男性受種者的相對比為3.26∶1。這可能與女性受種者基數多于男性有關，也可能與女性較男性上報不良事件的意識更強有關，具體原因有待進一步研究。既往有研究[12,19]報道其他疫苗相關不良事件中男性構成比低于女性，但邢凱等[20]在COVID-19疫苗有效性和安全性的系統評價中未發現性別差異對安全性的影響。

納入的18 184例報告中，65歲及以上的受種者在一般報告和所有報告中的構成比為7.46%和15.97%，但在嚴重報告和死亡報告中的構成比為51.38%和83.73%。這可能與老年人機體功能衰退有關，且該人群多伴有基礎疾病，日常可能服用多種藥物，無法排除自身疾病及合并用藥對疫苗安全性的影響，故應重點關注老年受種者。此外，挪威藥品管理局通報的23例接種COVID-19疫苗后死亡的報告均為老年人，但死亡事件與疫苗接種的關聯性有待進一步評估[21]。

3.2 接種劑次及臨床癥狀分析

Jackson等[22]有關莫德納COVID-19疫苗的研究發現，第2劑次接種后不良事件的發生往往更加頻繁和嚴重，而本研究結果顯示，78.06%的不良事件發生在第1劑次接種之后。出現此種差異可能是由于受種者初次接種時更關注機體的不良感受，稍有不適即上報；而第2劑次接種后如若出現與初次相似的狀況便可能選擇不上報或觀察數日后再上報。這也提示被動監測存在漏報、遲報等局限性[23-24]。

本研究統計的排名前10位臨床癥狀與輝瑞和莫德納兩個廠家COVID-19疫苗的上市前研究結果基本一致[17-18]，多屬常見的接種不良反應[4,25]。但臨床試驗樣本量相對較小，人群代表性有限，很難監測到罕見的、長期的不良反應[23,26]，而被動監測可發現低發生率的不良反應，因此，其產生的真實世界證據[27]對于疫苗安全性評價及其上市后監管都十分重要。

3.3 預防接種異常反應監測

2019年12月1日起施行的《中華人民共和國疫苗管理法》明確國家加強預防接種異常反應監測。美國CDC在此次COVID-19疫苗緊急授權使用后采取的安全性監測措施值得學習借鑒。例如，美國CDC發布了一款基于智能手機的應用程序V-safe[28]，讓受種者更加方便快捷地上報不良事件，而工作人員亦可利用V-safe對受種者進行回訪，從而獲得更多疫苗安全性相關的信息。

雖然被動監測結果僅提示不良事件發生于疫苗接種之后，無法計算發病率、無法獲得精準的因果關系[23-24]；但預防接種異常反應監測可使公眾對于疫苗接種的潛在風險有更全面的認知，有助于減少疫苗猶豫[29]，從而提高接種率，最終有效控制COVID-19疫情。