某院住院患者丹參多酚酸鹽超說明書用藥情況分析

趙燕菊，張麗虹（大理大學第一附屬醫院藥劑科，云南 大理 671000）

注射用丹參多酚酸鹽是以丹參乙酸鎂為主要成分，其余成分為丹參乙酸二鉀、異丹參乙酸二鉀、紫草酸鎂、紫草酸二鉀等。該藥具有活血、化瘀、通脈的功效，主要用于冠心病、穩定型心絞痛的治療[1-2]。近年來隨著冠心病、心絞痛等疾病發病率的不斷升高，注射用丹參多酚酸鹽在臨床應用逐漸增多[3]，其合理用藥問題也日益突出，超適應證、超療程等用藥現象普遍存在。針對上述問題，筆者對某院2019年丹參多酚酸鹽超說明書用藥情況進行分析，旨為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用回顧性研究的方法，從HIS系統中隨機抽取2019年1月1日- 12月31日使用該藥的住院患者病歷信息，共計納入115例患者，對患者的年齡、性別、出院診斷、給藥劑量、療程、溶媒選擇、藥品配伍、不良反應等進行匯總分析，采用Excel表格進行分類整理。

1.2 超說明書用藥評價標準

超藥品說明書用藥又稱“藥品說明書外用法”、“藥品未注冊用法”，是指用藥的適應證、劑量、療程、給藥途徑、適用人群不在藥物監管部門批準的范圍內。此外還包括禁忌癥下用藥、注射劑的超溶媒類型用藥等[4]。依照丹參多酚酸鹽說明書（上海綠谷制藥有限公司，規格：100 mg∶80 mg）、《中藥注射劑臨床使用基本原則》、相關文獻等對用藥合理性進行分析。

2 結果

2.1 住院患者年齡與性別分布

調查的115例患者中，男性72例（62.61%），女性43例（37.39%），年齡最小13歲8個月，最大86歲。其中小于18歲的患者超說明書使用該藥的有2例（1.74%），18 ～ 60歲的患者超說明書使用該藥的有61例（53.04%），大于60歲的患者超說明書使用該藥的有52例（45.22%）。

2.2 科室分布

使用丹參多酚酸鹽的科室共計7個，分別為心內科、血管外科、內分泌科、呼吸內科、燒傷整形科、神經內科、ICU。其中59例（51.30%）超適應證用藥，4例（3.48%）無指征用藥。詳見表1。

表1 各科室丹參多酚酸鹽使用情況Tab 1 Usage of salvianolate in different departments

2.3 溶媒選擇及給藥劑量

注射用丹參多酚酸鹽說明書規定一次給藥劑量為200 mg，用250 ～ 500 mL的5%葡萄糖注射液（GS）或0.9%氯化鈉注射液（NS）溶解。臨床使用中與說明書相符的有89例（77.39%），溶媒用量不足的有26例（22.61%），其中22例為NS 100 mL，4例為5%GS 100 mL。給藥劑量按說明書規定的有24例（20.87%），給藥劑量不足的有91例（79.13%），其中89例給藥100 mg（77.39%），2例給藥130 mg（1.74%）。見表2。

表2 丹參多酚酸鹽溶媒選擇及給藥劑量情況Tab 2 Solvent selection and dosage of salvianolate

2.4 用藥療程

丹參多酚酸鹽說明書中表示用藥療程為14 d。統計結果顯示，符合說明書用藥療程的有111例（96.52%），超療程使用的有4例（3.48%），最長療程為19 d，最短療程為1 d。

2.5 混合配伍

丹參多酚酸鹽說明書規定禁止與其他藥品混合配伍，此次調查發現有1例與胰島素注射液混合配伍使用的情況，其余均無混合配伍現象。

2.6 藥品不良反應

調查發現115例患者中未出現藥品不良反應情況。

3 討論

3.1 超適應證用藥

丹參多酚酸鹽說明書規定適應證為活血、化瘀、通脈，用于冠心病穩定型心絞痛。此次調查發現該院存在大范圍超適應證使用該藥的情況，涉及7個科室，其中心內科、血管外科、內分泌科使用較多，分別為12例（10.43%）、23例（20.00%）、10例（8.70%），臨床主要用于高血壓、雙下肢深靜脈血栓、糖尿病等疾病，原因是醫生依據丹參多酚酸鹽具有活血化瘀的藥理作用，用于以上疾病的治療。由此可見，目前在該藥臨床應用過程中，存在許多超適應證用藥情況。有文獻[5-7]報道，注射用丹參多酚酸鹽對高血壓、預防深靜脈血栓形成、糖尿病及其并發癥等疾病有治療作用，但該藥的說明書適應證中并沒有標明，屬于超說明書用藥，同時對以上新發現的治療效果缺少大量臨床試驗驗證，其用藥安全存在很多未知的風險，有效性也不能得到有力的保證。人力資源社會保障部關于印發國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄通知，限制使用藥品目錄（新版國家醫保）中，該藥僅限二級及以上醫療機構并有明確冠心病、心絞痛診斷的患者使用。超適應證使用，醫保將不承擔費用[8]。為確保患者用藥安全性、有效性和經濟性，應避免超適應證用藥。

3.2 溶媒不適宜

該藥說明書規定用250 ～ 500 mL的5%GS或NS溶解，要求配置濃度為0.4 ～ 0.8 mg·mL-1。通過調查發現該院不存在超溶媒用量的問題，但存在溶媒量不足情況，其中使用100 mL NS作為溶媒的有22例（19.13%）、5%GS 100 mL作為溶媒的有4例（3.48%），且大多數溶媒量不足發生在心內科，這主要與心內科患者大多限制液體入量因素有關[3]，溶媒量過低時，會造成藥物溶解不充分、不溶性微粒增多、輸液濃度過高，不良反應發生率增加[8]。為提高臨床用藥的安全性，建議應嚴格遵照藥物說明書中的配置標準來合理選擇溶媒及溶媒量。

3.3 給藥劑量不適宜

丹參多酚酸鹽說明書中要求給藥劑量為200 mg，qd，本研究發現該院有89例患者給藥劑量為100 mg，2例給藥劑量為130 mg，兩種劑量均低于說明書的推薦劑量。由此可見，目前在該藥的臨床應用中，仍存在部分給藥劑量不合理的情況。這種不合理情況多出現在腎病或其他合并肝腎功能障礙的患者身上。注射用丹參多酚酸鹽的藥代動力學研究顯示，該藥半衰期較短、清除率較高，連續用藥不會出現藥物蓄積情況，不會對肝腎功能造成較大負擔，故通常無需刻意降低給藥劑量，但若患者存在肝腎功能障礙，可在初期根據其肝腎功能情況適當降低給藥劑量，并加強肝腎功能監測，后期再根據監測結果調整用藥，以保證臨床用藥安全。此外，有研究顯示老年患者（70 ～99歲）肝腎功能減退，丹參多酚酸鹽超劑量及超療程用藥，易引起藥物蓄積，可能導致藥物毒性反應，增加不良反應的發生率[9]，因此對于老年患者不建議超劑量及超療程用藥，建議按照說明書推薦劑量使用。在本研究中未發現單次用藥劑量＞ 200 mg的情況。

3.4 用藥療程不適宜

通過調查發現該院存在4例超療程使用情況，其中最長療程為19 d，注射用丹參多酚酸鹽說明書中表示用藥療程為2周。目前在其臨床應用過程中，嚴格按照藥物說明書中的療程用藥的情況占比較少。分析其原因，療程不足情況主要與醫生不夠重視用藥療程、患者住院時間＜ 2周、患者經濟條件受限等因素有關，而療程＞ 2周的情況則主要與患者患有慢性疾病有關。

3.5 混合配伍

丹參多酚酸鹽說明書中表示禁止與其他藥品混合使用，通過調查發現該院存在1例混合配伍情況，即與胰島素注射液混合配伍使用。丹參多酚酸鹽在pH 4 ～ 6內較穩定，而胰島素注射液在pH 6.6 ～ 8.0內較穩定，胰島素注射液相較于丹參多酚酸鹽而言偏堿性，當兩者混合時可能會使pH上升，導致輸液不溶性微粒增多，穩定性下降，其有效成分下降10%以上，并且會增加不良反應的發生率[10]，因此建議單獨使用該藥。

3.6 藥品不良反應

此次調查未發現不良反應的發生，但該藥說明書中所記載的不良反應較多，主要有皮疹、呼吸困難、過敏性休克、寒戰、乏力、惡心、嘔吐等反應。由于該藥成分復雜，除主要成分丹參乙酸鎂外，還含紫草酸鎂、迷迭香酸鈉等多種成分，會增加過敏反應發生的概率。若溶媒量過低，易造成藥物不能充分溶解、不溶性微粒增多，從而增加不良反應發生的風險。另外超療程使用，造成藥物在體內的蓄積也增加不良反應發生的概率[11]。為了減少藥品不良反應的發生，應避免超說明書使用，同時應加強不良反應監測，降低患者的用藥風險。

綜上，該院注射用丹參多酚酸鹽超說明書用藥問題普遍存在，應加強監管干預，確保患者用藥安全有效。目前臨床上超說明書用藥現象較多，但我國尚未制定相關的法律法規，針對具體疾病和用藥種類的超說明書用藥專家共識數量較少，且推薦分級不統一[4]。超說明書用藥仍缺乏大量臨床試驗驗證，存在較大風險，為了患者的用藥安全和減少醫師的職業風險，建議臨床嚴格按照丹參多酚酸鹽說明書的要求合理用藥。