中醫藥治療肝豆狀核變性痰瘀互結證用藥規律研究*

宋成瑋，韓輝，忻凌，詹敏，麻雨弟

1 安徽中醫藥大學 安徽合肥 230012

2 安徽中醫藥大學第一附屬醫院腦病二科 安徽合肥 230031

肝豆狀核變性 （hepatolenticular degeneration，HLD），即Wilson 病（Wilson’s disease，WD），是由于致病基因ATP7B 突變引起的常染色體隱性單基因遺傳病，是隱性遺傳病中是最常見的疾病之一[1]。Wilson 病為慢性遺傳病，治療主要以藥物排銅、飲食控制等，患者需長期服藥，一旦停藥錐體外系癥狀易反復發作并加重，影響患者預后。中醫藥在治療肝豆狀核變性患者的作用逐漸被重視，其不良反應較少，療效較好，有利于減輕癥狀并且改善預后。韓輝[2]等發現，痰瘀互結證是Wilson 病最常見的證候之一。本研究采用數據挖掘技術，探索安徽中醫藥大學第一附屬醫院腦病科治療Wilson 病痰瘀互結證的用藥規律，為制定和優化中西醫結合個體化治療方案奠定基礎。

資料與方法

1 診斷標準

西醫診斷標準符合《肝豆狀核變性診療方案》[3]。中醫診斷標準根據其癥狀可辨病為“肝風”“痙證”“顫證”“黃疸”“鼓脹”“積聚”和 “癇病”等[4]。

2 入組標準

2.1 納入標準 ①符合西醫Wilson 病診斷標準；②中醫辨證為痰瘀互結證；③完整方藥信息；④中藥湯劑或復方顆粒內服治療；⑤UWDRS 量表評分提示療效較前改善（P＜0.01）。

2.2 排除標準 ①中醫辨證非痰瘀互結證；②未服用中藥；③未采用內服法應用中藥；④UWDRS 量表評分未提示療效較前改善的患者。

3 一般資料

應用HIS 系統收集安徽中醫藥大學第一附屬醫院腦病科2013 年2 月—2018 年12 月肝豆狀核變性痰瘀互結證住院患者病歷資料。符合本研究要求的患者共4835 例，年齡12 ～57 歲，平均年齡（25.1±10.4）歲；其中男性3223 例，女性1612 例，男女比例約為1.5 ∶1。

4 數據分析方法

將HIS 系統中符合納入標準的數據導入Excel 2010 建立數據庫，應用SPSS Statistics 22.0 對數據庫進行分析，分析藥物使用頻次，高頻藥物性味歸經。采用SPSS Clementine 11.1 軟件進行 Aprior 模塊分析，探討中藥之間的相互關系。設置支持度≥30%， 置信度≥80%。

結 果

1 中藥的藥性統計

本研究涉及380 味中藥，寒（87.46%）、溫（72.96%）、平（51.43%）性藥物是使用頻率前三的藥物，見表1。

表1 中藥藥性情況

2 中藥的藥味統計

研究得出，味苦（97.30%）、甘（91.01%）、辛（78.43%）的中藥是使用頻率前三的藥物，見表2。

表2 中藥藥味情況

3 中藥的歸經統計

研究涉及380 味中藥中大多歸于肝（53.19%）、胃（35.70%）、脾（32.62%）經。

4 藥物使用情況分析

研究發現，高頻中藥的使用頻率及功效、性味歸經，見表3。

表3 常用中藥分類及性味歸經

5 核心處方分析

本研究通過復雜核心網絡分析圖，可看出本院腦病科治療肝豆狀核變性痰瘀互結證的核心處方是：茯苓、黃芩、澤瀉、丹參、黃連、陳皮、莪術、大黃、萆薢、郁金、穿心蓮、半枝蓮，見圖1。

圖1 核心用藥分析

6 關聯規則分析

運用SPSS Clementine 11.1 軟件進行 Aprior 模塊分析，設置支持度≥30%， 置信度≥80%。支持度越高，表明規則出現的頻率越高，可得出治療Wilson 病痰瘀互結證常見的藥對，共得到11 條規則，見表4；以及常見的藥組，共得到29 條規則，見表5。

表4 常用藥對關聯規則分析（支持度≥30%）

7 主成分因子分析

將高頻藥物數據放入SPSS Statistics 25 進行降維運算，進行Bartett 球形檢驗，得出F=731.536，P = 0＜0.05，KMO 為0.69＞0.6，表明可以進行主成分因子分析運算。總方差解釋得出累計貢獻率為67.583%，可提取5 個公因子，見表6。

討 論

Wilson 病患者體內銅轉運障礙，體內過多的銅可從糞、尿中排出，導致糞銅、尿銅增高[4-5]。中醫學可將其歸于肝風，黃疸，痙證，顫證，鼓脹，積聚，癇病等范疇。中醫認為其本質是稟賦不足、銅毒內生[6]，體內元氣充足則銅毒邪氣被正氣壓制不易發病，若體內元氣損傷和銅毒積聚到一定程度時，則發為本病。而痰瘀互結證多見于Wilson 病的后期，是疾病發展后期的一種主要表現。由于痰來自水液化生，濕易阻滯氣機，氣滯不易化水，水聚而成痰。血行不暢，則血滯，聚而為瘀；熱邪積聚則煉液為痰，煎熬血成瘀，發為痰瘀互結。表現以屈伸不利，言語謇澀，肌膚甲錯，舌質暗淡或有瘀斑，苔薄膩，脈弦滑為主[7]。一項關于證型與UWDRS 量表相關性研究顯示[8]，痰瘀互結證的UWDRS 量表的神經功能評分要高于其他證型，其主要原因可能與疾病發展到中后期，病程越長，痰瘀癥狀越明顯。故本文著力于探討WD 痰瘀互結證的相關問題。汪美霞等[9]認為痰瘀既是人體新陳代謝的產物，又是致病因素。方淑珍等[10]認為銅在生理上屬于津液和血液，痰瘀是由于津液和血液在體內聚集日久而成，銅毒也隨即在體內聚集，并隨津血的運動停于不同的臟腑，引起相應的臨床癥狀。血液的運行與五臟密切相關，故瘀血在不同臟腑則引起不同癥狀[11]。

表5 三項關聯規則分布

表6 高頻藥物主成分因子分析

西醫主要應用保肝排銅的藥物治療，這些藥物需長期服用，藥物副作用大，部分患者因各種原因無法按時服用藥物而不能達到預期療效。故我們通過祖國醫藥方面入手[12]，探尋適合Wilson 病患者的最佳治療方案，中藥毒副作用小，運用中醫藥綜合治療除可幫助排銅外，還有一定的保肝護腦等綜合作用，具有扶正祛邪之功，顯示出中藥治療Wilson 病的整體優勢，具有良好的研究價值和應用前景。

從中藥的歸經分析，肝、胃、脾經最為常見。從中醫診斷分析，Wilson 病可屬于肝風、顫病、鼓脹、積聚的范疇。肝風即肝風內動，由體內陽氣亢逆變動引起。顫病以肢體動搖不定，相當于以錐體外系癥狀為主要表現的患者。鼓脹表現為腹大脹滿、繃急如鼓，皮色蒼黃，可見于Wilson 病肝硬化失代償期的患者，以肝硬化腹水、肝性腦病等為主要表現，病情危重。肝氣不疏、脾運失職、肝脾不調致有形實邪停于腹中而形成“積聚”。常可于腹部觸及包塊。韓輝[13]等發現化痰祛瘀法中藥有益于Wilson 病神經功能的改善。因患者體內的銅主要通過二便排出，尤大便為主，治療使應以瀉下通便為主要目的，協助排銅。選方以大黃瀉下攻積，丹參、姜黃、郁金、莪術佐以活血化瘀，澤瀉、金錢草、茯苓、萆薢、半枝蓮、黃芩、黃連、穿心蓮清熱燥濕作為核心處方，適當增加補氣健脾藥物，可在祛除痰、瘀、濕等邪氣的同時扶助正氣、滋養先天，其余根據辨證論治可適當增加開竅藥、平肝熄風藥等治療有痰濁蒙竅、肢體顫動等表現的患者。研究表明，通過使用中藥可增加銅離子從二便排出，促進膽道排銅，可抗肝纖維化，延緩肝硬化進程[14]，從而減少并發癥。如丹參具有抗肝纖維化活性，減少炎性因子生成，同時可以增強自由基清除酶的活性，間接發揮抗纖維化作用[15]。如郁金對急性肝損傷有一定的防治作用[16]。大黃中的大黃素具有抗氧化應激的作用，清除氧自由基，增強肝臟活性，保護肝臟細胞[17]。金錢草對于急性黃疸型肝炎具有良好效果，故對合并黃疸的WD 患者可使用[18]。萆薢具有抗骨質疏松的作用，對于WD 患者長期排銅引起鈣降低的患者具有較好的效果，可輔助鈣片起到防止鈣質流失的作用[19]。

我院腦病科常用治療肝豆狀核變性痰瘀互結證核心處方藥物可分為：活血化瘀藥、瀉下藥、清熱藥、利水滲濕藥、理氣藥。通過核心處方分析，我們發現這些藥物主要起到活血化瘀、清熱利濕、瀉下通便、行氣導滯的作用，部分行氣藥中頁有扶助正氣、補氣的作用，這也與我們的治療原則相符合。本研究對中醫藥治療Wilson 病痰瘀互結證的核心處方進行關聯規則分析，在研究中發現，藥對的使用對方劑的加減具有良好的作用。如研究中大黃與黃連，大黃與半枝蓮，大黃與丹參關聯度較高，體現出瀉下藥與清熱藥及活血化瘀藥之間的相互應用，而這些置信度≥80%的藥對中的藥物均為核心處方中的關鍵藥物，證明其應用的廣泛性，形成Wilson 病痰瘀互結證中藥治療的基本框架。藥組配對以黃連、半枝蓮和大黃的配對最多見，由藥組藥對的配伍可得出，大黃、黃連兩味藥是核心處方中的用藥核心，藥物的配伍均以二味藥為主，起到主要作用。張山等[20]認為大黃本身有活血化瘀、清熱瀉下的功效，再與清熱、活血之劑配伍可相須為用，加強藥效。曹富等[21]認為大黃黃連相配伍，還具有抗菌、增強機體免疫功能的作用，既可驅邪又扶正。

主成分因子分析中可以看出：F2 黃連和大黃可單獨成組，這與核心處方分析結果相類似，體現二味藥的關鍵作用。F1 中半枝蓮、穿心蓮、黃芩、丹參、莪術5 味藥配伍，共同起到活血化瘀，清熱利濕，行氣導滯之用。F3 澤瀉與萆薢相配伍，利水滲濕，泄熱，利濕去濁。F4 茯苓與陳皮利水滲濕，理氣行滯。F5 郁金理氣解郁，起到輔助作用。

綜上所述，本院腦病科在治療肝豆狀核變性痰瘀互結證時，多選用活血化瘀、清熱利濕、瀉下通便、扶助正氣的藥物。通過運用數據挖掘方法，探討肝豆狀核變性痰瘀互結證患者用藥規律，為進一步優化治療方案及改善患者的生活質量奠定基礎。