加味苓桂術甘湯治療慢性心力衰竭陽虛水停證的療效觀察及對炎癥因子的影響*

鞏倩惠，都佩瑤，祁鵬，戴燕玲，陳夢婷，黃路梅，劉明懷

1 湖南中醫藥大學 湖南長沙 410208

2 重慶市墊江縣中醫院 重慶 408300

心力衰竭（heart failure，HF）是由多種原因引起的心臟結構和（或）功能的異常改變，使得心室的收縮和（或）其舒張功能發生一定的障礙，從而引起的一類復雜的臨床綜合征，慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是不同的心血管疾病在終末期的一種狀態，是中國心血管疾病最主要的死因之一[1-3]。治療CHF不只是緩解患者癥狀、提高生存質量，更值得關注的應是從心衰發病機制入手，考慮如何抑制心肌重構的發生和發展，從而降低患者的病死率和反復住院率。有研究[4]證明，在心臟疾病的進展中，除神經內分泌因子外，多種高水平炎癥因子可進一步激活，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6），會加劇心室肌細胞的損害，從而進一步加重心室重構，終致心力衰竭惡化。因此，現階段炎癥因子在慢性心衰進展中的作用越來越受到人們的關注，控制炎癥因子的分泌在CHF 的治療中也相當重要。而在治療上，CHF 多選用單純西藥治療，需長期服藥，長時間的使用存在著不良反應，且不能滿足患者的療效需求。中醫藥治療遵循辨證論治，選用苓桂術甘湯進行加味，補脾固陽以治水泛、甘淡利水以消陰、寧心安神而定悸，副作用少，患者依從性較高。本研究選取墊江縣中醫院心血管內科住院部CHF（陽虛水停證）患者進行研究，在西藥基礎上加用加味苓桂術甘湯治療，以研究加味苓桂術甘湯對CHF 的療效及對炎癥因子的影響，為中藥治療CHF 的發展提供依據。研究結果 如下。

資料與方法

1 診斷標準

1.1 西醫診斷標準 依據《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]，需結合患者既往病史（危險因素）、癥狀、體征、實驗室檢驗、心臟影像學及功能檢查確診。①既往是否有心臟器質性疾病，是否存在抽煙、高血壓、冠心病、糖尿病、肥胖等危險元素；②是否存在呼吸困難（晚間陣發性呼吸困難或端坐呼吸）、咳嗽、咯痰、乏力、腹脹、浮腫、尿少等CHF 癥狀；③查體是否發現頸靜脈怒張、肺底濕啰音、心界擴大、第三心音奔馬律、心動過速、肝界擴大、浮腫等體征；④實驗室及影像學檢查：胸片提示肺淤血，BNP 或NT-proBNP 升高（BNP ≥35ng/L 或 NT-pro BNP ≥125ng/L），同時心臟彩超提示LVEF 降低，心臟結構異?；蛐呐K舒張功能異常。

1.2 心功能分級標準 按照紐約（NYHA）心功能分級標準制定[6]，按照癥狀、運動耐量的不同分為4 個等級。Ⅰ級：病人活動不受限制。日常體力活動不引起明顯的氣促、疲乏或者心悸；Ⅱ級：病人活動輕度受限。休息時無癥狀，日?；顒訒l明顯的氣促、疲乏或者心悸；Ⅲ級：病人活動明顯受限。休息時無癥狀，稍有活動就會引起明顯的氣促、疲乏或者心悸；Ⅳ級：病人無法從事任何體力勞動，休息時即有癥狀，輕體力活動后癥狀加重，任何活動均可引起不適。

1.3 中醫辨病辨證標準 依照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中相關說明，標準如下。陽虛水停證：主癥：①心悸氣喘或不得臥；②咳吐泡沫痰；③面肢浮腫，畏寒肢冷；④咳嗽。次癥：①煩躁、出汗；②顏面蒼白，口唇發紺；③尿少、腹脹，或伴有胸腹水。舌象：舌暗淡或暗紅，苔白滑。脈象：脈細促或結代。根據上述標準，符合1 項主癥、2 項次癥或者2 項主癥、1 項次癥，舌脈象中的1 項即可以確立為陽虛水停證。所有癥狀按無、輕、中、重進行分別積分，主癥以0、2、4、6分計分; 次癥以 0、1、2、3 分計分。

2 入組標準

2.1 納入標準 自愿參加并簽署知情同意書；符合CHF 此次研究的中西醫診斷標準者；心功能分級在Ⅱ～Ⅲ級范圍內；年齡40 ～75 歲，性別不限；1 周內未服用過中藥湯劑及中成藥者。

2.2 排除標準 年齡小于40 歲或大于75 歲；不符合CHF 此次研究的中西醫診斷標準者；各系統急危重癥：急性心肌梗死、心源性休克、急性心肌炎、急性心包炎、主動脈夾層、惡性心律失常、肺栓塞、嚴重感染、呼吸窘迫綜合征、急性腦血管意外等嚴重危及生命等情況；NYHA 心功能分級屬Ⅰ、Ⅳ級者；因其他重要器官衰竭所致的心力衰竭者；有ACEI/ARB、β 受體阻滯劑、螺內酯等藥品使用禁忌癥的患者：腎功能不全（血肌酐＞265.2umol/L）、雙側腎動脈嚴重狹窄、病態竇房結綜合征、Ⅱ、Ⅲ°房室傳導阻滯、竇性心動過緩（心率＜50 次/min）、高血鉀等；精神或行為異常及不能配合服藥者；妊娠或哺乳期婦女。

3 一般資料

選取2018 年12 月—2020 年1 月重慶市墊江縣中醫院心血管內科住院部的CHF（陽虛水停證）患者，共計60 例。采用隨機數字表將其分為治療組、對照組各30 例。治療組男18 例，女性12 例；年齡為（58.63±6.59）歲；病程（10.92±4.88）年；合并冠心病15 例，高血壓性心臟病8 例，心臟瓣膜病5 例，其他2 例；心功能分級：Ⅱ級13 例，Ⅲ級17 例。對照組男16 例，女14 例； 年齡 （57.27±6.73）歲；病程（9.33±4.17）年；合并冠心病14 例，高血壓性心臟病9 例，心臟瓣膜病6 例，其他1 例；心功能分級：Ⅱ級11 例，Ⅲ級9 例。對照組及治療組的一般資料比較，差異無統計學意義，具有可比性。

4 治療方法

2 組患者均采用一般治療，包括限鹽限水、盡量避免重體力活動和精神應激，給予適當精神心理安撫，控制感染等各種誘發因素；同時進行控制血壓、血糖、原發基礎心臟病的治療。

4.1 對照組 予規范心力衰竭藥物治療，厄貝沙坦（浙江華海藥業股份有限公司，國藥準字H20030016）150mg，口服，每日1 次；比索洛爾（北京朗依制藥有限公司，國藥準字H20000043）1.25mg，口服，每日1次，逐漸增加至目標劑量并維持；螺內酯（上海信誼萬象藥業有限公司，國藥準字H31021273）20mg，口服，每日1 次，治療過程中動態監測患者血鉀及腎功能情況；呋塞米（天津力生制藥股份有限公司，國藥準字H12020163）20mg，口服，每日1 次，根據水腫的輕重更改利尿劑劑量，并注意檢測電解質和維持水電解質平衡；地高辛（上海信誼萬象藥業有限公司，國藥準字H31020678）0.125mg，口服，每日1 次。

4.2 治療組 在西藥治療上加用加味苓桂術甘湯治療。加味苓桂術甘湯：茯苓12g，白術12g，桂枝9g，炙甘草6g，附子（炮）9g，干姜6g，澤瀉12g，豬苓10g，黃芪40g，黨參30g，丹參15g。所用中藥配方顆粒制劑，均來自北京康仁堂藥業有限公司，由我院中藥房統一配制，1 劑/日，3 次/日，1 次/包，每日三餐后半小時開水沖服，共治療4 周。若治療過程中出現嚴重不良反應，則須調整方案，一般情況用藥方案不變。

5 觀察指標

臨床療效；中醫證候積分；左室射血分數（LVEF）值；氨基末端腦鈉素原（NT-proBNP）水平；TNF-α水平；IL-6 水平。

6 統計學處理

采用SPSS 22.0 統計軟件進行數據處理，計量資料采用（±s）表示，服從正態分布的選用t 檢驗，非正態分布時則采用Wilcoxon 秩和檢驗；計數資料采用卡方檢驗；等級資料選用Wilcoxon 秩和檢驗；P＜0.05提示差異有統計學意義。

療效觀察

1 臨床療效判定標準

顯效：患者治療4 周后，臨床癥狀、體征明顯改善，心功能分級提高2 級以上；有效：患者臨床癥狀、體征均有好轉，心功能分級提高1 級，但不足2 級；無效：患者臨床癥狀、體征未見明顯好轉，心功能分級提高不足1 級；加重：患者臨床癥狀、體征均有所加重，心功能分級惡化1 級或1 級以上。

2 結果

2.1 臨床療效比較 治療后2 組臨床療效較治療前均好轉（P＜0.01），其中治療組治療后較對照組好轉更明顯（χ2=4.8118，P=0.028），見表1，

表1 2 組患者臨床療效比較

2.2 中醫證候積分比較 治療后2 組中醫證候積分較治療前均下降（P＜0.01），其中治療組治療后中醫證候積分較對照組下降更明顯（P＜0.05），見表2。

表2 2 組患者中醫證候積分比較（±s）

表2 2 組患者中醫證候積分比較（±s）

組別例數治療前治療后治療組3025.83±3.8611.02±1.66△對照組3025.08±3.1215.92±2.62

2.3 LVEF、NT-proBNP、TNF-α、IL-6 水平比較 治療后2 組LVEF 較治療前均升高（P＜0.01），其中治療組治療后LVEF 較對照組升高更明顯（P＜0.05）。治療后2 組NT-proBNP、TNF-α、IL-6 較治療前均下降（P＜0.01），其中治療組治療后NT-proBNP、TNF-α、IL-6 均較對照組下降更明顯（P＜0.05）， 見表3。

討 論

CHF 是由多種基礎疾?。ㄈ毖孕募p害、心肌炎、代謝障礙性疾病、高血壓病、心包疾病、心臟瓣膜疾病等）導致心肌結構和功能的進行性惡化，致心排血量不能滿足人體組織代謝的需求的一種綜合征。CHF 的發病機制較為復雜，常見的有心室重構、神經內分泌系統、細胞體液因子、炎癥因子被過度激活的言論。隨著醫學的不斷發展，CHF 的治療從過去的“強心、利尿、擴血管”逐漸向以抑制神經內分泌為主方向轉變。2018 中國心衰治療指南中提出了應用ACEI/ARB 抑制RAAS 系統、聯合β 受體阻滯劑、并對特定患者使用醛固酮受體拮抗劑的“金三角”治療策略，降低心衰的再入院率及死亡率[5]。

表3 2 組患者LVEF、NT-proBNP、TNF-α、IL-6 水平比較（±s）

表3 2 組患者LVEF、NT-proBNP、TNF-α、IL-6 水平比較（±s）

組別時間LVEF/%NT-proBNP/ng·L-1TNF-α/ng·L-1IL-6/ng·L-1治療組治療前39.00±2.821113.33±255.10185.67±26.29120.53±16.49（n=30）治療后56.26±5.07490.86±127.4782.91±14.2262.34±15.08對照組治療前39.92±2.951151.67±193.11181.44±32.04124.00±19.28（n=30）治療后56.26±5.07586.05±165.94111.00±12.7696.67±13.74

本研究發現炎癥因子TNF-α 及IL-6 的水平與CHF 密切相關。炎癥反應是心血管疾病進程中的一種病理反應，可促進細胞增殖和纖維化，引起心肌肥厚及血管內皮功能不全[7]。腫瘤壞死因子（TNF）是由巨噬細胞分泌的一種小分子蛋白，其中TNF-α 主要由單核-巨噬細胞分泌；健康的心臟沒有TNF-α的表達，當心臟受到損傷時，會合成大量的TNF-α 蛋白，同時有大量TNF-αmRNA 表達，這可使心肌纖維受到損傷，增大毛細血管滲透性，進而造成心肌水腫，造成心臟收縮功能減退[8]，這是心室肌逐漸肥厚及心衰進展的重要過程。另外TNF-α 可促進白細胞介素-6（IL-6）等多種炎癥細胞的表達和釋放，而這些細胞因子又可以反向增加組織對 TNF-α 的敏感性[9]，進而破壞心肌細胞。而白細胞介素（IL）作為趨化性細胞因子，可調節機體炎癥及機體免疫，在機體灌注不足時，IL-6 分泌增多，使心室射血分數降低，致使心肌細胞凋亡，加速心室重構[10]。由此來看，炎癥因子可通過多靶點、多通路參與心室重構得過程，可作為判斷CHF 療效和預后的較為敏感的指標。

在中醫學中，王叔和《脈經·卷第三》[11]中提出“心衰則伏”，首見“心衰”病名，而“心衰病”則由全國名老中醫任繼學教授在《懸壺漫錄》中首次提出[12]，后在1997《中醫臨床診療術語》[13]中，正式被納為國家標準。臨床研究表明，中醫藥干預治療CHF 能有效緩解患者病情，改善患者預后。苓桂術甘湯出自《傷寒論》，有補脾固陽以治水泛、甘淡利水以消陰、寧心安神而定悸的組方思想。有實驗研究表明[14]，苓桂術甘湯對CHF 大鼠模型的心肌TNF-α 蛋白表達存在一定的抑制作用，可促進大鼠血清中NF-κB 下降，從而降低了炎性反應水平，可對CHF 起到一定的防治效果。另有朱梓銘等[15]對苓桂術甘湯與CHF 網絡藥學和生物信息學進行分析后發現，苓桂術甘湯的作用機制主要是改善心肌細胞代謝、參與心率調節、控制血壓調節血管活性、改善糖代謝及脂代謝等。張國芳等[16]針對苓桂術甘湯加減治療CHF 進行了臨床研究，結果顯示治療組的療效明顯優于對照組， 對血清NTpro BNP 的改善優于西醫標準治療的對照組， 在治療過程中未見嚴重不良反應的發生。

研究所用方藥在苓桂術甘湯基礎上加減而成，藥物組成：茯苓12g，白術12g，桂枝9g，炙甘草6g，附子（炮）9g，干姜6g，澤瀉12g，豬苓10g，黃芪40g，黨參30g，丹參15g。加味苓桂術甘湯義取苓桂術甘湯溫陽利水之功，方中茯苓為君，甘淡而平，有淡滲利水、消腫除濕、健脾寧心之效。桂枝為臣，性溫而甘辛，可溫陽化水，降逆平沖。白術為佐，苦甘而溫，起健脾燥濕之功；甘草甘平，益氣和中，與桂枝相合能溫補中陽，四藥合用，溫而不燥，標本兼顧。在此基礎上加炮附子溫腎助陽、化氣行水；干姜通心陽，增強附子溫陽散寒之力；澤瀉、豬苓利水消腫，使水邪從小便去；黃芪、黨參益氣溫陽。丹參祛瘀生新。諸藥配伍，使陽氣得溫，無傷陰之弊，化水飲無礙元陽。

本研究結果顯示，加味苓桂術甘湯加基礎西藥治療CHF，能有效改善患者心功能，減輕其不適癥狀，提高LVEF，降低患者NT-proBNP、TNF-α、IL-6 水平，總體臨床效果明顯優于單獨使用常規西藥治療；加味苓桂術甘湯療效穩定，安全性良好，患者依從性較高，能有效提高其生活質量，可進一步在臨床推廣使用。而因時間及經費的不足，本研究周期較短，樣本量偏少，未能隨訪患者的遠期療效，難免一定統計學誤差，因此今后我們應開展高質量的多中心隨機雙盲對照試驗，建立多方面中醫評價系統，使中醫治療慢性心衰的優勢更好的發揮。