參芎葡萄糖注射液對不同階段急性缺血性腦卒中患者療效及安全性的影響※

● 張傳玲 陳 新 吳 暉 朱 美 張何源 黃安杰 許亞曄 王 芳 肖鵬程 林佳薇

急性缺血性腦卒中是由于多種原因導致腦供血動脈閉塞、腦組織缺血缺氧、神經功能受損的一類疾病，其發病率、致殘率、致死率均高，是我國成年居民非傷死殘的首位病因，給患者、家庭及社會都造成巨大的負擔[1]。中醫藥活血化瘀治療穩定有效[2-3]，但臨床發現該法對于不同階段的急性缺血性腦卒中的有效率與不良事件發生率有所不同。參芎葡萄糖注射液是由活血化瘀中藥提取物所制成的注射劑，在臨床上應用廣泛[4-6]。本觀察選用參芎葡萄糖注射液對不同階段的急性缺血性腦卒中患者進行活血化瘀治療，旨在研究療效及不良事件差異。為便于比較，本觀察僅選取中度腦卒中患者。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2016年7月至2020年6月福建中醫藥大學附屬人民醫院的急性缺血性腦卒中患者120例，采用SAS 軟件產生的隨機數字，將患者隨機分為治療組和對照組，各60例，每組均包含30例急性早期（病程6～72 h）患者和30 例急性中期（病程3～7 d）患者。對照組中，急性早期組男16 例，女14 例，平均年齡（63.60±10.51）歲，卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分[7]為（10.90±4.07）分，吸煙史9 例，高血壓史7 例，糖尿病史6 例，心房顫動史7 例；急性中期組男19 例，女11 例，平均年齡（64.07±11.03）歲，NIHSS 評分為（11.07±3.21）分，吸煙史11 例，高血壓史6 例，糖尿病史5 例，心房顫動史5例。治療組中，急性早期組男17 例，女13 例，平均年齡（63.33±10.14）歲，NIHSS 評分為（11.13±3.15）分，吸煙史10例，高血壓史5例，糖尿病史4例，心房顫動史7 例；急性中期組男18 例，女12 例，平均年齡（62.83±10.71）歲，NIHSS評分為（10.97±2.53）分，吸煙史8例，高血壓史5例，糖尿病史4例，心房顫動史8例。治療組與對照組各期患者之間的一般情況比較無統計學差異(P＞0.05)。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[8]、《神經病學》[9]關于急性缺血性腦卒中的診斷標準。

1.2.2 中醫診斷標準 參照1996 年國家中醫藥管理局腦病急癥協作組制定的《中風病診斷與療效評定標準》[10]，并參照《中醫臨床病證診斷療效標準》[11]與《中醫內科學》[12]中關于中風的診斷標準。

1.3 納入標準(1)符合中、西醫診斷標準；(2)病情屬于中度的患者（NIHSS評分為5～15分）；(3)發病至開始治療的時間（onset to needle time,ONT）處于6～72 h 或3～7 d；(4)年齡35～85歲；(5)患者及家屬自愿參加研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標準(1)合并顱內出血者或其它系統出血（如消化道出血）者；(2)進行Rt-PA靜脈溶栓或介入血管內溶的患者；(3)行介入血管內機械取栓或血管支架置入術的患者；(4)行頸動脈狹窄內膜斑塊切除術、旁路血管聯通等手術的患者；(5)心房顫動致急性栓塞的患者；(6)伴有其它系統嚴重疾病的患者；(7)藥物過敏者；(8)嚴重認知障礙、精神病或其他原因長期臥床者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 嚴格按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》接受規范的基礎治療：密切監測血壓、心率、呼吸情況，酌情吸氧以維持血氧飽和度＞94%，積極控制血壓，穩定血糖，抗血小板聚集，改善腦循環，神經保護等治療，并做好護理與康復訓練。

1.5.2 治療組 在對照組的基礎上，加用參芎葡萄糖注射液（吉林通化天實制藥有限公司產品，批準文號為國藥準字H52020703，生產批號為181003，規格為100 mL/瓶）靜脈輸注治療，200 mL/次，每日1次。

兩組均以2 w為1個療程，治療1個療程。

1.6 觀察指標

1.6.1 神經功能評估 治療前后分別進行NIHSS評分、改良Rankin 量表（Modified Rankin Scale，mRS)評分[13-14]。

1.6.2 顱腦影像學 治療前后行顱腦MRI 檢查，評估梗死灶變化、腦水腫與腦組織受壓如中線移位等情況，以及是否轉化為腦出血等關鍵指標。

1.6.3 不良事件 主要觀察神經系統不良事件，即新出現神經系統癥狀與體征，或原有神經系統癥狀或體征加重。若出現該情況，需復查頭顱CT 或MRI 了解有無顱內出血或新發腦梗死灶等情況。由于一般性不良事件如短暫皮疹、輕度胃腸道反應等，一般無需特殊處理，故而不計入本觀察。

1.6.4 臨床療效 根據《中醫臨床病證診斷療效標準》[11]與《中國腦梗死急性期康復專家共識》[15]從神經功能評分、影像學復查對比情況綜合制訂療效評定標準。(1)顯效：①治療后NIHSS 評分減少≥4 分，神經功能障礙明顯改善，未出現新的神經功能障礙；②mRS評分減少≥1分；③復查MRI見梗死區結構由模糊恢復變為可辨識，水腫與占位效應幾乎或徹底消失。(2)有效：①NIHSS 評分減少＜4 分，神經功能障礙改善但不明顯，未出現新的神經功能障礙；②mRS評分無變化；③復查MRI見原梗塞灶“半暗帶”仍可辨識，腦水腫明顯消退，或雖仍有水腫但較前已有所改善。(3)無效：①治療后NIHSS評分無改變或增加，原有神經功能障礙較前加重，或出現新的功能障礙；②mRS評分增加；③復查MRI見原有腦水腫程度較前加劇，或梗塞范圍擴大甚至出血。注：總有效率（%）=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.7 統計學處理使用SPSS 26.0 軟件進行分析。計數資料以例數(n)、百分比率(%)表示，采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。正態分布的計量資料以(±s)表示，組內比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者各期治療前后NIHSS評分、mRS評分比較治療前，兩組患者各期的NIHSS評分與mRS評分比較均無統計學差異(P＞0.05)；治療后，兩組患者各期的NIHSS評分與mRS評分均較治療前下降，差異有統計學意義(P＜0.05)，其中治療組的急性早期組和急性中期組均比同期對照組下降更明顯，差異有統計學意義(P＜0.05)，而兩組患者的急性早期組與急性中期組比較均無統計學差異(P＞0.05)。見表1。

2.2 兩組患者各期臨床療效比較治療組中，急性早期組和急性中期組的總有效率分別為73.33%、76.66%；對照組中，急性早期組和急性中期組的總有效率分別為46.67%、43.33%。兩組患者的急性早期組與急性中期組療效比較均無統計學差異(P＞0.05)，但治療組的急性早期組與急性中期組的療效均比同期對照組高，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表1 兩組患者各期治療前后NIHSS評分、mRS評分比較（分，±s）

表1 兩組患者各期治療前后NIHSS評分、mRS評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與同期對照組治療后比較，#P＜0.05

表2 兩組患者各期臨床療效比較［例（%）］

2.3 兩組患者各期不良事件發生率比較治療組中，急性早期組發生12例（頭痛8例，其中伴發噴射性嘔吐2例；原有的言語不清加重2例；原有的肢體無力與麻木加重2例），發生率為40.00%；急性中期組發生2 例（頭痛1 例；嘔吐1 例），發生率為6.67%。這些不良事件均經影像學檢查排除繼發腦出血后，經適當的脫水降顱壓或對癥治療，癥狀即減輕，不影響藥物療程的使用。治療組的急性早期組和急性中期組的不良事件發生率比較有統計學差異(P＜0.05)；對照組中無不良事件發生，與治療組的急性中期組比較無統計學差異(P＞0.05)。

3 討論

近年來，急性缺血性腦卒中后外科手術、血管內介入治療發展很快。但是，由于許多腦卒中患者長期患有高血壓、動脈硬化性心臟病、糖尿病與糖尿病周圍神經損害等基礎疾病，掩蓋了腦卒中發病之初的前驅癥狀，導致許多患者就診時已錯過藥物溶栓的最佳窗口期；另一方面，也正是由于這些基礎疾病，很多患者無法耐受麻醉、外科手術與介入治療。因此，西醫常規基礎治療依然十分重要[16]，然而其效果卻仍不盡人意，而中醫藥在該病的治療上有其獨特的優勢。許多臨床研究提示中醫藥治療腦卒中的機理可能是：有效擴張血管、抗自由基、抑制組織炎癥反應、促進半暗帶血管修復、抗缺血再灌注損傷[17-19]。

祖國醫學認為，急性缺血性腦卒中當屬于“中風”范疇。明代方賢《奇效良方》認為“氣塞不通，血塞不流”是中風發生的重要因素。明代樓英在《醫學綱目》中指出“中風皆因脈道不利，氣血閉塞也”。清代王清任《醫林改錯》認為：“中風半身不遂，偏身麻木，是由氣虛血瘀而成。”由此可見，腦絡瘀阻是急性缺血性腦卒中的基本病機，當以活血化瘀為其治療的基本大法，正如張錫純所曰：“治以化瘀之品,以化其腦中瘀血,而以宣通氣血暢達經絡之藥佐之。”研究[20]證實，化瘀法對抑制神經細胞的凋亡，縮小腦梗死面積，修復受損海馬組織，腦梗死危險因素的防治，改善腦梗死相關證候群，提高生存質量，抑制相關基因表達等方面有一定的療效。

參芎葡萄糖注射液的主要成分為丹參素和鹽酸川芎嗪。丹參素為中藥丹參的有效成分，而鹽酸川芎嗪為中藥川芎的有效成分，因而參芎葡萄糖注射液具有活血化瘀的功效。現代藥理學研究[21]表明：丹參素可有效抑制血小板釋放收縮血管物質、促進纖維蛋白溶解、降低血黏滯度而擴張腦血管、增加血流量、改善微循環，并抑制自由基的產生而緩解腦缺血缺氧再灌注損傷；川芎嗪可有效抑制血小板聚集、降低血液黏度、增加血液流速、改善微循環，還可保護血管內皮細胞,減少細胞內鈣超載,加速血氧自由基的清除，因此常用于血管阻塞性疾病的治療。動物實驗[22]進一步證實：參芎葡萄糖注射液能減輕缺血引起的腦細胞損傷、降低腦組織含水量及降低缺血腦組織丙二醛含量及提高乳酸脫氫酶活力從而實現腦保護。因此參芎葡萄糖注射液對缺血的腦組織有保護作用，在臨床上應用廣泛，也常常與依達拉奉、奧扎格雷等藥物聯合運用以增強療效[23-25]。有研究[26]對全國19家三甲醫院的臨床用藥療程進行分析表明，參芎葡萄糖注射液的療程多為10～14 d，故而本研究的療程設定為2 w。

本觀察發現，治療組在降低NIHSS 評分、mRS 評分方面優于對照組，療效高于對照組，提示聯合應用參芎葡萄糖注射液優于單純西醫治療。本研究中對照組未出現神經系統不良事件，而治療組出現14 例神經系統不良事件。這些不良事件均經影像學復查排除了病情自然進展（新發腦梗死灶）的可能，故而考慮該情況可能與參芎葡萄糖注射液的使用有關。同時，本研究還發現治療組的急性早期組的不良事件發生率顯著高于治療組的急性中期組，提示早于72 h開始的活血化瘀治療可能是不良事件產生的主要原因。其機理可能為：腦卒中急性期，缺血的腦組織代謝異常并產生大量炎癥介質與興奮性氨基酸、血腦屏障破壞并繼發腦水腫。如果在此階段運用活血化瘀藥物，雖可改善局部血液循環、加速病損局部炎癥介質等有害物的廓清，從而促進修復并產生療效，但也正是由于血腦屏障已經受損，此時擴張血管可導致滲出增加、腦水腫加劇因而產生不良事件，其機理類似于再灌注損傷[27]；缺血性腦卒中72 h后就進入病理分期的軟化期[9]，病灶局部出現膠原增生，形成了類似于血腦屏障的初步修復[28]，因此，72 h 后進行活血化瘀擴張血管治療不再加重滲出等損害，表現為神經系統不良事件發生率較低。

本觀察結果表明：①西藥改善循環治療臨床有效，但聯合參芎葡萄糖注射液可提高療效；②參芎葡萄糖注射液在缺血性腦卒中72 h以內開始治療的不良事件較多，建議以3～7 d開始治療為宜。