口腔運動干預改善早產兒腦功能發育的隨機對照研究

章容 陳羽 張蓮玉 王瑜 董文斌

（西南醫科大學附屬醫院新生兒科，四川瀘州 646000）

近年來各地區早產發生率升高[1]，持續氣道正壓通氣、機械通氣和外源性肺表面活性物質的使用提高了早產兒的存活率，但神經系統后遺癥的發生風險仍較高[2]。臺灣地區一項多中心研究顯示，胎齡越小，存活率越低，神經發育障礙的風險越高[3]。神經系統發育障礙，如腦性癱瘓、精神發育遲滯、認知障礙、孤獨癥譜系障礙等，不僅影響患兒近期運動、認知、感覺功能，還造成成年期生活困難，嚴重影響患兒生活質量和人口素質，給家庭及社會帶來巨大的精神、經濟負擔[4]。

單一和多感官刺激能促進神經發育[5]。口腔運動干預（oral motor intervention, OMI）是一種對嬰兒臉頰、口唇、牙齦、舌，以及與吸吮-吞咽-呼吸相關的組織或肌肉群進行感官刺激的方法，包括口腔刺激（oral stimulate, OS）和非營養性吸吮（non‐nutritional sucking, NNS），是一種感覺運動干預方法[6]。口咽部有豐富的感覺傳入神經，而早產兒的吸吮行為反映神經行為的成熟。研究證實OMI可以促進早產兒喂養進程和體重增長、縮短住院時間[7‐10]，促進神經運動協調[6]。中國腦性癱瘓指南提出早期感覺運動干預可以改善高危兒的神經行為，但如何進行干預尚無明確定論[11]，因此本研究對30~33+6周早產兒進行OMI，探討其對神經發育的作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2018年3~12月收治于我院新生兒科的早產兒為研究對象，根據一項多中心研究進行樣本量估算[12]，選用振幅整合腦電圖（amplitude‐integrated electroencephalogram, aEEG）的振幅下邊界（μⅤ）作為核心觀察指標，根據文獻獲知樣本標準差s=2 μⅤ，設總體標準差σ=2 μⅤ，α=0.05，1‐β=0.90，預計脫落率為20%，則每組需要28例。采用分層隨機方法，將入組對象按胎齡分為小胎齡（30~31+6周）及大胎齡（32~33+6周），再采用隨機數字表法分為對照組和干預組，共計112例。研究過程中，小胎齡對照組發生1例嚴重感染、2例新生兒壞死性小腸結腸炎、2例治愈出院，小胎齡干預組發生1例嚴重感染、3例治愈出院；大胎齡對照組和大胎齡干預組分別有6例、5例因治愈出院而退出研究，無一例因不耐受OMI而脫落，最終納入92例。同年齡層內對照組和干預組早產兒及父母一般情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 各組早產兒及父母一般情況比較

1.2 納入和排除標準

納入標準：（1）胎齡30~33+6周；（2）生后24 h內入院并完成頭顱超聲檢查；（3）生命體征平穩。排除標準：（1）患有神經系統疾病：顱內出血（Ⅰ~Ⅳ級）、顱腦結構畸形；（2）有各種先天性疾病；（3）患有代謝性疾病；（4）患有圍生期窒息；（5）各種原因放棄治療、自動出院或不耐受干預；（6）aEEG監測前使用過鎮靜鎮痛藥。各疾病診斷標準參照第4版《實用新生兒學》[13]。本研究經西南醫科大學生物醫學倫理委員會批準（20180108‐12），取得監護人知情同意。

1.3 干預方法

對照組按《早產兒管理指南》[14]進行監護和治療，包括體溫管理、營養支持、呼吸道管理、預防感染等。干預組在此基礎上于入組第1天開始，分別于9 : 00 am、3 : 00 pm喂奶1 h后及下次喂奶前10 min時間段內進行OMI。方法按Fucile口腔運動干預步驟[15]依次對左右臉頰、上下嘴唇、上下牙齦、左右臉頰內側、舌頭邊緣、舌頭中央部位進行按壓，用手指刺激上顎行誘導吸吮、無孔安慰奶嘴（中國Ivory，型號C03）進行NNS，2次/d，15 min/次，持續14 d。干預過程中，持續監測心率、經皮血氧飽和度等，若出現血氧飽和度下降、嘔吐等不耐受情況立即停止干預。

1.4 aEEG電生理指標

aEEG監測分別于入組第1、7、14天進行。采用美國Olympic公司Nicolet One 32 導聯的腦功能監護儀，按照國際10/20標準電極安放系統進行信號采集，電阻閾值為20 Ω，輸出速度6 cm/h，單位為μⅤ，連續描計4 h。aEEG圖形采用半對數公式進行電壓測量，包括：（1）連續性電壓：帶寬規則，最小振幅＞5 μⅤ，最高振幅＞10 μⅤ；（2）成熟的睡眠-覺醒周期（sleep‐wake cycle, SWC），圖形有明顯的正弦樣變化，時程≥20 min；（3）窄帶、寬帶上下邊界值；（4）帶寬：指電壓跨度，即上下邊界電壓差值；（5）aEEG評分：按Burdjalov綜合評分系統對aEEG等進行成熟度評估，得分范圍0~14分，得分越高，腦發育越成熟[16]。

1.5 新生兒行為神經評估

采用新生兒行為神經測定（Neonatal Behavioral Neurological Assessment, NBNA）量表，于入組第1、7、14天由經過專業培訓的人員進行評估，包括行為能力、被動肌張力、主動肌張力、原始反射和一般評價5部分，共20項，總分40分，得分越高，腦發育越成熟。若雙人評分差異大于1分，予重新評估。該量表已被證實適用于評估早產兒腦發育，具有經濟、無創、操作性強的特點[17]。

1.6 統計學分析

采用SPSS 20.0軟件進行數據分析。符合正態分布計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗；非正態分布以中位數（四分位數間距）[M（P25，P75）]表示，兩組間比較用Mann‐WhitneyU秩和檢驗；計數資料用百分率（%）表示，率的比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同胎齡組早產兒aEEG電壓比較

相同年齡層內，干預組和對照組第1天的aEEG電壓情況差異無統計學意義（P＞0.05）。小胎齡干預組第7天寬帶及窄帶的上界電壓和電壓差低于小胎齡對照組，第14天寬帶及窄帶的下界電壓高于小胎齡對照組，第14天窄帶電壓差低于小胎齡對照組（P＜0.05）。大胎齡干預組第7、14天寬帶及窄帶的上界電壓和電壓差低于大胎齡對照組，寬帶及窄帶的下界電壓高于大胎齡對照組（P＜0.05），見表2~4。

2.2 不同胎齡組早產兒成熟SWC比較

小胎齡干預組干預第14天后，成熟SWC比例高于小胎齡對照組（P＜0.05）；OMI第7、14天，大胎齡干預組成熟SWC比例高于大胎齡對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05），見表5、圖1。

2.3 不同組早產兒aEEG評分比較

相同年齡層內，干預組和對照組第1天aEEG評分差異無統計學意義（P＞0.05）。干預組第7、14天aEEG評分高于對照組（P＜0.05），見表6。

2.4 不同組早產兒NBNA評分比較

小胎齡干預組和小胎齡對照組第1、7天NBNA評分差異無統計學意義（P＞0.05），第14天小胎齡干預組NBNA評分高于小胎齡對照組（P＜0.05）。大胎齡干預組和大胎齡對照組第1、14天NBNA評分差異無統計學意義（P＞0.05），第7天大胎齡干預組NBNA評分高于大胎齡對照組（P＜0.05），見表7。

表2 各組早產兒干預第1天aEEG電壓比較 （±s，μⅤ）

表2 各組早產兒干預第1天aEEG電壓比較 （±s，μⅤ）

組別 例數 寬帶 窄帶 寬帶 窄帶上界 下界 上界 下界 電壓差 電壓差小胎齡對照組 23 32.0±1.0 3.9±0.4 29.6±0.5 4.8±0.6 28.0±1.2 24.8±0.8小胎齡干預組 24 31.6±1.2 4.0±0.8 29.2±1.0 4.8±0.8 27.6±1.8 24.4±1.4 t值 0.826 -0.438 1.073 -0.028 0.793 0.749 P值 0.416 0.669 0.305 0.978 0.435 0.468大胎齡對照組 22 29.9±1.6 6.2±0.7 28.0±0.7 7.4±1.2 23.6±2.2 20.6±1.8大胎齡干預組 23 29.3±1.7 6.6±0.9 27.7±0.8 8.1±1.1 22.8±2.5 19.6±1.8 t值 1.036 -1.132 1.127 -1.902 1.101 1.697 P值 0.307 0.266 0.268 0.066 0.279 0.099

表3 各組早產兒干預第7天aEEG電壓比較 （±s，μⅤ）

表3 各組早產兒干預第7天aEEG電壓比較 （±s，μⅤ）

組別 例數 寬帶 窄帶 寬帶 窄帶上界 下界 上界 下界 電壓差 電壓差小胎齡對照組 23 31.0±0.6 5.4±0.8 28.6±0.5 6.2±0.7 25.7±1.2 22.4±1.1小胎齡干預組 24 30.3±0.4 5.8±0.7 27.6±0.6 7.3±1.0 24.5±0.6 20.3±1.7 t值 3.652 -1.660 4.240 -3.022 2.994 3.572 P值 0.001 0.109 ＜0.001 0.010 0.006 0.003大胎齡對照組 22 27.6±1.1 7.3±1.0 26.9±1.4 9.0±0.5 20.3±1.9 17.9±1.7大胎齡干預組 23 26.3±1.0 8.3±1.0 24.3±1.9 9.9±0.4 18.0±1.8 14.4±2.2 t值 3.824 -2.909 4.635 -5.437 3.476 5.322 P 值 0.001 0.006 ＜0.001 ＜0.001 0.001 ＜0.001

表4 各組早產兒干預第14天aEEG電壓比較 （±s，μⅤ）

表4 各組早產兒干預第14天aEEG電壓比較 （±s，μⅤ）

組別 例數 寬帶 窄帶 寬帶 窄帶上界 下界 上界 下界 電壓差 電壓差小胎齡對照組 23 28.9±1.2 5.9±0.4 27.7±0.6 8.1±1.0 22.9±1.5 19.6±1.4小胎齡干預組 24 28.4±1.2 6.0±0.3 26.7±0.6 9.1±1.0 22.5±1.4 17.5±1.5 t值 1.052 -2.495 4.481 -2.608 1.565 3.703 P值 0.303 0.020 ＜0.001 0.015 0.130 0.001大胎齡對照組 22 26.0±0.7 8.4±0.3 24.2±2.7 9.7±0.3 17.6±0.8 14.5±2.8大胎齡干預組 23 25.5±0.5 9.0±0.3 21.5±2.0 10.4±0.2 16.5±0.7 11.1±2.0 t值 2.231 -5.626 3.510 -8.148 3.914 3.975 P 值 0.032 ＜0.001 0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表5 各組早產兒成熟SWC比例比較 [例（%）]

圖1 不同年齡層對照組和干預組各時間點SWC比較 小胎齡組干預第1天時均無成熟SWC（明顯的正弦樣波形），第7 天時開始出現不成熟的SWC，第14 天時均有明顯的成熟SWC。大胎齡組干預第1 天時部分早產兒首次出現波形，但周期不明確，第7 天時周期逐漸明顯，第14 天時70%以上早產兒已出現成熟SWC。

表6 各組早產兒aEEG評分比較 （±s，分）

表6 各組早產兒aEEG評分比較 （±s，分）

組別 例數 干預第1天 干預第7天 干預第14天小胎齡對照組 23 5.8±1.8 8.1±1.1 9.9±1.3小胎齡干預組 24 5.7±1.8 9.0±0.8 11.2±0.6 t值 -0.053 -2.780 -2.798 P值 0.958 0.005 0.005大胎齡對照組 22 8.4±0.9 10.1±0.6 11.6±0.9大胎齡干預組 23 8.9±0.9 11.8±1.1 12.9±0.4 t值 -1.787 -4.325 -4.012 P值 0.074 ＜0.001 ＜0.001

表7 各組早產兒NBNA評分比較 （±s，分）

表7 各組早產兒NBNA評分比較 （±s，分）

組別 例數 干預第1天 干預第7天 干預第14天小胎齡對照組 23 30.1±0.9 31.5±0.9 32.9±0.7小胎齡干預組 24 29.8±0.8 32.3±0.9 34.1±0.9 t值 -0.884 -1.902 -2.964 P值 0.377 0.057 0.003大胎齡對照組 22 31.6±0.8 33.0±0.6 34.1±0.8大胎齡干預組 23 31.8±0.8 33.8±0.4 34.6±0.7 t值 -0.650 -3.809 -1.952 P值 0.575 ＜0.001 0.071

3 討論

早產兒出生后大腦仍處在持續發育中，若受到宮外非生理環境的影響，可導致發育程序受阻，出現神經發育不良結局[18]。aEEG背景活動與常規腦電圖一樣可較好地反映早產兒神經發育的成熟程度，且具有無創、連續、易識別等優點，近年來已廣泛運用于早產兒腦功能的監測[19]。程國強等[12]研究顯示，早產兒的aEEG背景活動隨著日齡增長越趨于成熟，表現為上界電壓逐漸下降，下界電壓逐漸增高，電壓差變小。本研究顯示，在行OMI第7、14天，aEEG的上、下界電壓和電壓差呈現相似的發育特點。由aEEG綜合評分可以看出，經過OMI，干預組早產兒加快aEEG背景活動更加成熟，表明OMI促進了神經發育進程。

SWC可以反映新生兒行為狀態的周期性變化，是判斷腦發育的重要指標[20]。本研究顯示，小胎齡組的早產兒經過OMI干預14 d后，成熟SWC比例增加，表明OMI能有效改善腦發育。大胎齡組早產兒經過OMI干預后，干預組成熟SWC比例高于對照組，但差異無統計學意義，這可能與入組時早產兒胎齡相對較大，SWC部分已基本建立，甚至基本成熟有關。同時表明SWC單獨作為評估指標的靈敏度欠佳，OMI干預對于早產兒具有安全性，因此干預宜早期進行[12]。邢珊等[17]研究結果顯示早產兒NBNA得分隨著日齡增長而增長，但呈減速上升趨勢。本研究中，OMI干預后的第7、14天，小胎齡組早產兒的神經行為表現更佳，大胎齡組在干預7 d時差異有統計學意義，14 d時盡管NBNA評分高于對照組，但差異無統計學意義，這可能與早產兒腦發育后期增長速度減慢，NBNA增長幅度減小有關。可見早期進行OMI干預可以取得良好效果。

OMI通過對口頰、牙齦、舌等相關組織或肌肉群進行拉伸和刺激，可以增強口腔的感知覺定向反饋能力，促進原始反射的形成。有學者提出，吸吮紊亂可能是腦發育障礙的首發跡象，Carstens等[21]發現口腔的感覺可以通過口腔中的特殊感受器細胞，經三叉神經傳遞給大腦孤束核，引起大腦皮質功能改變。此外，對口咽部進行刺激，能同時興奮三叉神經、面神經、舌咽神經、副神經、舌下神經等多對參與支配吸吮-吞咽-呼吸的顱神經，從而引起大腦中樞模式發生器功能的改變。研究表明，神經系統的發育與吸吮組織的協調和成熟相互平行，同時早期吸吮模式可以預測后期神經發育結局[22]，因此在生后大腦發育的關鍵期進行感覺運動干預，可能通過周圍與中樞神經間的相互作用，改善腦發育進程。

充足的營養是大腦生長及發育的重要條件[23]。早產兒因延髓-吸吮-吞咽呼吸中樞發育不成熟，常采用腸外營養方式，導致胃腸道功能刺激減少，出現多種并發癥。早產兒口腔運動能力的建立與胃腸功能的協調需要持續而有力的吸吮能力，OS和NNS可以激活口周肌肉收縮，增強抵抗力量，刺激吸吮反射的成熟[24]。前期研究證實，OMI可以促進胃動素和胃泌素分泌[25]，對于胃腸道黏膜生長、消化道功能的正常建立和適應性發育有重要作用。生后早期營養攝入會影響大腦發育和成熟[26]，且持續到兒童和青少年期，微生物群-腸-腦軸的觀點表明微生物群可以通過免疫學、內分泌和神經途徑直接或間接地改變大腦的發育軌跡和后期功能[27]。早產兒處于大腦發育的敏感期，OMI通過改善早產兒營養供給及胃腸道功能，從而對腦發育產生積極效應。

綜上所述，OMI作為一種感覺運動干預方法，有助于早產兒腦功能發育成熟，臨床上值得推廣。本研究的局限性：本研究為分層隨機對照試驗，低于30周的早產兒因有創通氣、病情危重等因素未納入研究，群體有待進一步擴大；僅就OMI對腦發育的近期效果進行了評價，遠期效果尚需進一步隨訪。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突關系。