新生兒先天性甲狀腺功能減低癥危險因素的Meta分析

張驥 李楊

（貴州省疾病預防控制中心地方病防治研究所，貴州貴陽 550004）

先天性甲狀腺功能減低癥（congenital hypothyroidism, CH）是新生兒常見先天性內分泌疾病，主要由甲狀腺發育異常或功能缺陷引起，可導致兒童嚴重智力和體格發育障礙[1]。CH在全球的發病率為20/10萬~200/10萬[2‐4]。近年來，隨著國內外新生兒CH篩查的廣泛開展，多個國家/地區CH發病率呈明顯上升趨勢[5‐6]。我國大陸新生兒CH發病率為41.3/10萬[7]。CH發病機制尚未明確，通過對該病危險因素的識別、干預可降低其發病率[8]。目前國內外已有大量研究報道新生兒CH危險因素，但研究結論存在爭議[9]。本研究收集國內外有關新生兒CH危險因素的文獻進行Meta分析，為新生兒CH的預防提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

以“congenital hypothyroidism”“risk factor”“risk”“先天性甲狀腺功能減低癥”“先天性甲狀腺功能減退癥”“先天性甲狀腺功能低下癥”“先天性甲減”“危險因素”“影響因素”為檢索詞，系統檢索PubMed、Web of Science、Embase、Elsevier/ScienceDirect、SpringerLink、 中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、萬方數據庫、維普中文期刊數據庫等數據庫自建庫至2020年8月1日發表的有關新生兒CH影響因素的研究。語言種類限定為中文和英文，輔以手工檢索及文獻追溯。

1.2 文獻納入標準和排除標準

納入標準：（1）以上各數據庫建庫開始至2020年8月1日前有關CH影響因素的原創性研究；（2）研究設計類型為病例對照研究或者研究人群分為病例組和對照組，并對兩組暴露因素進行比較的現況或回顧性研究；（3）各研究疾病診斷標準和暴露因素定義及量化基本一致；（4）文獻直接或間接提供暴露因素的OR（95%CI）。

排除標準：（1）研究對象非新生兒；（2）病例報道、會議摘要、評論和綜述類文章；（3）研究質量差，資料收集不科學，無法獲得數據的文獻；（4）重復發表文獻。

1.3 文獻資料提取和質量評價

由兩名研究人員嚴格按照納入標準和排除標準獨立進行文獻篩選、質量評價、數據提取，并且交叉核對結果。若出現不一致，通過討論解決。文獻資料提取包括第一作者姓名、發表年份、研究時間、研究地區、研究設計類型、病例組和對照組人數、暴露因素及其OR（95%CI）。采用Newcastle‐Ottawa Scale（NOS）量表對病例對照研究進行質量評價，NOS 評分≥ 6 分為高質量研究；采用美國衛生保健質量和研究機構（AHRQ）推薦的橫斷面研究評價標準對現況調查文獻進行評價，評分≥ 8分為高質量文獻[10]。

1.4 統計學分析

應用R 3.6.2軟件進行統計學分析。森林圖的制作采用RevMan 5.3軟件。效應量為新生兒CH影響因素的OR值及其95%CI。采用Q檢驗和I2統計量評價研究間的異質性，若P＜0.1表明存在異質性，I2＞50%則異質性較大，采用隨機效應模型進行分析；反之，采用固定效應模型分析。通過比較不同效應模型合并值的差異，分析研究結果的敏感性。運用漏斗圖和Egger's線性回歸評估潛在發表偏移。

2 結果

2.1 納入文獻的基本情況

初步檢索共獲得文獻394篇，根據納入標準和排除標準，經篩選最終納入20篇文獻[11‐30]，其中中文文獻 12 篇[11‐22]，英文文獻 8 篇[23‐30]。文獻篩選流程及結果見圖1。納入文獻研究地點來自中國、澳大利亞、意大利、伊朗、埃及、巴基斯坦等6個國家；總樣本量合計11 564人，其中病例組3 579人，對照組7 985人；13篇病例對照研究中10篇為高質量研究，7篇現況調查均為高質量研究。納入文獻的基本情況見表1。

2.2 Meta分析結果

根據納入文獻涉及的新生兒CH影響因素，選擇12個母親相關因素和7個胎兒相關因素進行分析。異質性分析結果表明：妊娠期焦慮、妊娠期抽煙、妊娠期接觸輻射、甲狀腺疾病家族史、低出生體重、巨大兒、早產兒、出生缺陷等8個因素在不同研究間異質性較小（I2＜50%），采用固定效應模型分析，其他因素在不同研究間異質性較大（I2＞50%），采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，妊娠合并高血壓、妊娠期抽煙、近親結婚史、不良生育史、分娩方式、胎兒性別與新生兒CH的關聯無統計學意義（P＞0.05）；母親高齡、妊娠合并甲狀腺疾病、妊娠糖尿病、妊娠期焦慮、妊娠期用藥、妊娠期接觸輻射、甲狀腺疾病家族史、低出生體重、巨大兒、早產兒、過期產兒、雙胎及多胎、出生缺陷是新生兒CH的危險因素（P＜0.05）。分析結果見表2和圖2~7。

2.3 敏感性分析和發表偏倚

各危險因素固定效應和隨機效應兩種模型合并效應值無明顯不同，見表3。漏斗圖分析顯示本研究部分危險因素漏斗圖不完全對稱，提示存在發表偏倚。Egger's檢驗結果顯示甲狀腺疾病家族史（t=-2.487，P＜0.05）、雙胎及多胎（t=2.966，P=0.021）存在發表偏移，見表3。采用剪補法對以上兩因素進行校正，結果顯示甲狀腺疾病家族史 [OR及95%CI：10.318（7.390~14.407）]、多胎及 雙 胎 [OR及 95%CI：1.986（1.333~2.958）]兩個指標校正后合并效應值略有改變，但方向未發生變化，說明這兩項危險因素分析結果穩定可靠。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻的基本情況

表2 新生兒CH危險因素異質性檢驗和 Meta 分析結果

圖2 低出生體重與CH發病關系的森林圖

圖3 巨大兒與CH發病關系的森林圖

圖4 早產兒與CH發病關系的森林圖

圖5 過期產兒與CH發病關系的森林圖

圖6 雙胎及多胎與CH發病關系的森林圖

圖7 出生缺陷與CH發病關系的森林圖

表3 敏感性分析和發表偏移檢驗

3 討論

新生兒CH受遺傳和環境因素共同作用，患兒在新生兒期無特異臨床癥狀，群體篩查是早期發現該病的主要手段，但不能根本降低其發生[31]。CH與圍生期因素密切相關，明確CH與妊娠期母體因素和胎兒發育的關系，可對該病進行病因預防。本研究收集相關研究進行Meta分析，結果顯示母親高齡、妊娠合并甲狀腺疾病、妊娠糖尿病、妊娠期焦慮、妊娠期用藥、妊娠期接觸輻射、甲狀腺疾病家族史、低出生體重、巨大兒、早產兒、過期產兒、雙胎及多胎、出生缺陷是新生兒CH的高危因素。

孕母高齡可導致子代多種不良妊娠結局，引起孕產婦圍生期并發癥和胎兒死亡[32]。本研究結果顯示，孕母高齡是新生兒CH的危險因素（OR=2.111）。隨著產婦年齡增加，機體功能減退，影響卵細胞質量和宮內環境，可造成胚胎期甲狀腺發育不良，增加CH發病的風險[13]。因此，針對育齡婦女，應選擇合適年齡優生優育。以往研究顯示，孕母妊娠期甲狀腺功能異常可導致新生兒CH[15,17,24]，此次研究得出相同結論（OR=3.365）。妊娠合并甲狀腺功能亢進，母體高水平的血清甲狀腺激素進入胎兒體內，反饋性抑制胎兒分泌促甲狀腺激素，出現中樞性CH；孕母服用的抗甲狀腺素類藥物，也可抑制胎兒甲狀腺激素合成，造成新生兒暫時性CH[33]。血清甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroidperoxidase antibody, TPOAb）水平是妊娠合并CH的重要預測指標，孕母妊娠合并CH，其新生兒抗‐TPOAb陽性率明顯升高，發生CH的風險增加[34]。文獻報道妊娠期糖代謝異常抑制胚胎發育，增加新生兒畸形率[35]，同時妊娠糖尿病與甲狀腺功能異常密切相關，兩者相互影響，增加子代不良妊娠結局風險[36]。本研究結果顯示，妊娠糖尿病與新生兒CH發病有關（OR=2.158），提示孕期控制血糖水平可降低CH發病，但其發病機制需要深入探索。

本研究顯示，妊娠期焦慮增加新生兒CH發病風險（OR=3.375）。妊娠期焦慮與子代不良妊娠結局的關系已被證實[37]，孕期心理應激產生高水平促炎癥細胞因子，干擾免疫功能，影響胎兒發育[38]，尤其是孕母不良情緒狀態與甲狀腺功能異常共同作用，新生兒CH發生率更高[39]。因此，應加強孕期情緒障礙篩查，保障胎兒甲狀腺功能正常發育。研究報道妊娠期服用藥物與新生兒CH有關，不同種類藥物影響各異[22]。本研究顯示，妊娠期用藥是CH的危險因素（OR=2.774）。服用抗甲狀腺素類藥物、多巴胺、含碘消毒劑、糖皮質激素類藥物的孕母存在胎兒甲狀腺功能紊亂的風險，建議謹慎使用。人群調查發現長期低劑量輻射影響甲狀腺形態和功能[40]。本Meta分析顯示，妊娠期接觸輻射增加CH的風險（OR=3.262）。其可能原因是輻射影響胚胎期甲狀腺發育，動物實驗研究結果為可能的作用機制提供了參考[41]。本研究發現，有甲狀腺疾病家族史的孕婦其子代患CH風險高（OR=8.706），說明遺傳因素在CH發病中起重要作用[42]。隨著分子生物技術的發展，CH與遺傳變異關系的證據不斷出現。已有研究報道了多種與新生兒CH有關的候選基因，可為CH臨床診治提供依據[43]。

本研究顯示，低出生體重（OR=2.674）、巨大兒（OR=1.657）、早產兒（OR=2.567）、過期產兒（OR=2.083）增加CH的發病風險，研究結果與以往報道一致[13‐14,19]。低出生體重兒和早產兒由于宮內生長受限，甲狀腺發育不成熟，抑制下丘腦-垂體-甲狀腺系統功能，同時早產兒、低出生體重兒易合并其他新生兒疾病，影響甲狀腺正常功能[44]。有研究報道巨大兒主要因為孕母伴有糖代謝障礙，使新生兒甲狀腺功能異常的風險增高，過期產兒導致CH則與胎盤老化，某些器官功能減退有關[45]。本Meta分析顯示，雙胎及多胎是新生兒CH危險因素（OR=3.455），其原因可能是妊娠胎數影響孕母甲狀腺功能，導致新生兒CH發生。研究表明，雙胎妊娠孕母的血清促甲狀腺激素水平較單胎妊娠低，其甲狀腺功能異常發生率較單胎妊娠更高[46]。同時，雙胎妊娠致早產的風險高于多胎妊娠，導致新生兒CH發病風險增加[47]，提示應重視雙胎及多胎妊娠對母嬰健康的影響。有研究顯示，CH患兒易發生先天性甲狀腺外器官畸形[48]。本Meta分析結果顯示，出生缺陷與CH的發生風險增加有關（OR=6.038），但機制尚不清楚，需要進一步研究。

本研究存在一定局限性：首先，由于納入文獻中只涉及母親因素和胎兒因素，未提供碘含量等相關環境因素與CH的關系，使得研究的新生兒CH影響因素不夠全面。其次，納入的文獻包括病例對照研究和現況調查，存在研究間的方法學差異，導致部分因素異質性較高。最后，納入研究僅含中英文文獻，對其他語種出版的文獻無法分析，可能產生語種偏倚。

綜上所述，本Meta分析評價了新生兒CH的危險因素及其關聯強度，其中母親高齡、妊娠合并甲狀腺疾病、妊娠糖尿病、妊娠期焦慮、妊娠期用藥、妊娠期接觸輻射、甲狀腺疾病家族史、低出生體重、巨大兒、早產兒、過期產兒、雙胎及多胎、出生缺陷可能增加新生兒CH患病的風險。因此應加強孕產婦圍生期保健，減少基礎疾病，避免有害暴露，保持孕產婦生理、心理的健康狀態，預防新生兒CH的發生。