腫瘤特異性生長因子在奧拉帕利治療卵巢癌患者臨床療效監(jiān)測中的價值

馮 磊 楊 然 張清偉 汪愛兵 楊建敏 孫 麗 董莉麗

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)高發(fā)腫瘤，早期缺乏特異性癥狀，超過70%的患者確診時已屬中晚期，常采用以手術(shù)聯(lián)合化療的綜合治療方式，雖有一定療效，但仍有較高的復(fù)發(fā)率。如何降低卵巢癌復(fù)發(fā)，改善其預(yù)后已成為研究者關(guān)注的重點課題。奧拉帕利作為新藥靶向維持治療卵巢癌可降低約60%患者的3年內(nèi)卵巢癌復(fù)發(fā)風(fēng)險，且不同腫瘤負(fù)荷及化療結(jié)局患者均可從該治療中獲益。但國內(nèi)相關(guān)報道較少，且缺乏奧拉帕利對卵巢癌控制效果的監(jiān)測手段。腫瘤特異性生長因子為惡性腫瘤形成、增殖時釋放進入血液的細(xì)胞因子，對癌細(xì)胞有較高的特異性，前期已證實對惡性腫瘤診斷及病情監(jiān)測有積極作用。本研究選取糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、人附睪蛋白4(human epididymal protein 4，HE4)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等與卵巢癌有關(guān)的腫瘤特異性生長因子用以監(jiān)測奧拉帕利治療卵巢癌的價值，以期為奧拉帕利治療卵巢癌療效監(jiān)測提供指導(dǎo)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1～12月南陽市中心醫(yī)院收治的經(jīng)病理證實為卵巢癌患者119例臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織病理學(xué)確診為卵巢癌；無化療及手術(shù)禁忌，接受全面分期手術(shù)或腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)配合紫杉醇+鉑類及聯(lián)合奧拉帕利治療；年齡>20歲；臨床及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：過敏反應(yīng)、嚴(yán)重骨髓抑制或腎衰竭等化療毒副反應(yīng)而中斷治療者；合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤者；嚴(yán)重心肝腎肺功能不全者；結(jié)締組織疾病者；卵巢癌遠處轉(zhuǎn)移者；急慢性感染者；自身免疫性疾病者；凝血功能障礙者；預(yù)計生存期<3個月者。按是否使用奧拉帕利分為奧拉帕利組(

n

=66，2018年8～12月收治)與常規(guī)化療組(

n

=53，2018年1～7月收治)。兩組患者年齡、身體質(zhì)量指數(shù)、臨床分期、組織學(xué)分型等資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 方法 全部患者均在入院后接受手術(shù)治療，依據(jù)腫瘤分期行全面分期手術(shù)或腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。術(shù)后接受以鉑類為主的聯(lián)合化療6～8個療程，每3周為1個療程。常規(guī)化療組采用紫杉醇+鉑類化療，全身靜脈化療，第1天，紫杉醇135～175 mg/m溶于500 mL 5%葡萄糖溶液內(nèi)，3 h內(nèi)滴注完畢；第2天，順鉑70 mg/m溶于100 mL生理鹽水內(nèi)靜滴。奧拉帕利組加用奧拉帕利維持治療，末次化療后8周內(nèi)開始應(yīng)用奧拉帕利(AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20180049)治療，口服奧拉帕利片劑，初始劑量每次300 mg，吞服，不得咀嚼、溶解或壓碎，每天2次，服藥間隔12 h。

1.3 腫瘤特異性生長因子檢測 兩組患者均于術(shù)前1天、化療結(jié)束及完成治療1、2年后抽取空腹肘靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，分離血清，電化學(xué)發(fā)光免疫法測定腫瘤特異性生長因子CA125水平，酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定HE4、IL-6水平。CA125試劑盒購自瑞士羅氏公司，HE4、IL-6試劑盒購自美國Sigma公司，均嚴(yán)格參考試劑使用說明進行規(guī)范操作。

1.4 療效判定 治療結(jié)束參照實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)判斷療效。分為完全緩解(腫瘤可測徑線消失，維持4周以上)、部分緩解(病灶徑線最大徑之和減少30%，維持4周，無新病灶出現(xiàn))、穩(wěn)定(病灶徑線之和減少不超過30%或增大不超過20%)、進展(病灶徑線之和增加超過20%或有新病灶出現(xiàn))。以完全緩解+部分緩解作為有效，以穩(wěn)定及進展視為無效。總緩解率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 隨訪 自化療開始后，奧拉帕利組隨訪2年，隨訪截至2020年7月。出院6個月以內(nèi)每3個月復(fù)診1次，6個月以上每半年復(fù)查1次，復(fù)查內(nèi)容包括腫瘤特異性生長因子及B超篩查，并統(tǒng)計兩組無進展生存時間(progress free survival，PFS)，即自接受治療至疾病進展或任何原因死亡的時間或隨訪結(jié)束時間。并按照疾病進展情況分為進展組與非進展組。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后不同時間腫瘤特異性生長因子水平比較 術(shù)前1天，兩組患者CA125、HE4、IL-6比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

>0.05)，化療結(jié)束、治療1年、治療2年兩組上述腫瘤特異性生長因子均較同組術(shù)前1天降低，存在時間效應(yīng)(

P

<0.05)，奧拉帕利組化療結(jié)束、治療1年、治療2年CA125、HE4、IL-6較常規(guī)化療組低，存在組間、交互效應(yīng)(

P

<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后腫瘤特異性生長因子水平比較

2.2 兩組治療效果比較 奧拉帕利組療效等級優(yōu)于常規(guī)化療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

U

=2.302，

P

=0.022)。見表3。

表3 兩組治療效果比較[例(%)]

2.3 奧拉帕利組不同治療效果患者腫瘤特異性生長因子水平比較 奧拉帕利組按治療效果分為有效組、無效組，分別為50例、16例。術(shù)前1天，兩組CA125、HE4、IL-6比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

>0.05)，化療結(jié)束、治療后1年、治療后2年有效組CA125、HE4、IL-6低于無效組，存在組間、時間、交互效應(yīng)(

P

<0.05)。見表4。

表4 奧拉帕利組不同治療效果患者腫瘤特異性生長因子水平比較

圖1 奧拉帕利組與常規(guī)化療組隨訪2年P(guān)FS比較

2.5 疾病進展與非進展卵巢癌患者術(shù)前CA125、HE4、IL-6水平比較 119例患者隨訪2年出現(xiàn)疾病進展68例，按是否出現(xiàn)疾病進展分為進展組(

n

=68)、非進展組(

n

=51)，其中奧拉帕利組進展29例，非進展36例，常規(guī)化療組進展38例，非進展15例；進展組與非進展組中使用奧拉帕利、常規(guī)化療治療的患者術(shù)前CA125、HE4、IL-6比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

>0.05)，非進展組中使用奧拉帕利、常規(guī)化療治療的患者術(shù)前CA125、HE、IL-6水平均低于進展組(

P

<0.05)。見表5。

表5 疾病進展與非進展卵巢癌患者術(shù)前CA125、HE4、IL-6水平比較

2.6 CA125、HE4、IL-6預(yù)測卵巢癌疾病進展的價值 以卵巢癌進展作為結(jié)局指標(biāo)，將CA125、HE4、IL-6作為預(yù)測卵巢癌進展的因子進行ROC曲線分析，結(jié)果顯示，HE4預(yù)測卵巢癌疾病進展的價值最高，約登指數(shù)最大時截斷值為370.61 pmol/L，曲線下面積(area under curve，AUC)為0.863，敏感度、特異性分別為63.24%、96.08%； CA125截斷值為150.97 U/mL，AUC為0.833，敏感度、特異性分別為72.06%、84.31%；IL-6截斷值為31.82 μg/mL，AUC為0.697，敏感度、特異性分別為77.94%、58.82%。CA125、HE4預(yù)測價值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

Z

=0.550，

P

=0.583)，CA125、HE4預(yù)測價值均高于IL-6(

Z

=2.290、2.960，

P

=0.022、0.003)。見表6、圖2。

表6 CA125、HE4、IL-6預(yù)測卵巢癌疾病進展的價值

圖2 CA125、HE4、IL-6預(yù)測卵巢癌疾病進展的價值

3 討論

腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合化療是治療中晚期卵巢癌的常用綜合手段，但仍有70%的患者即便達完全緩解后仍在2年內(nèi)復(fù)發(fā)。近年來越來越多研究者嘗試將靶向藥物用于系統(tǒng)化療后的維持治療，以減少復(fù)發(fā)率，但療效不甚理想。自聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]抑制劑奧拉帕利在國內(nèi)批準(zhǔn)上市后，卵巢癌維持治療效果得到質(zhì)的提升，無論是否存在BRCA突變及鉑敏感卵巢癌患者均可從奧拉帕利治療中獲益。Domchek等對BRCA1/2突變的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者采用奧拉帕利維持治療發(fā)現(xiàn)其可延長患者PFS。奧拉帕利作為PARP抑制劑，可作用于同源重組缺陷癌細(xì)胞，阻斷DNA單鏈修復(fù)路徑而殺滅癌細(xì)胞，控制癌細(xì)胞增殖、擴散，提高患者獲益率，強化化療維持效果，減少復(fù)發(fā)。本研究將手術(shù)+紫杉醇聯(lián)合鉑類化療的常規(guī)化療方法作為對照，探究加用奧拉帕利維持治療的價值及對卵巢癌PFS的影響，發(fā)現(xiàn)奧拉帕利組總緩解率較常規(guī)化療組高，隨訪2年P(guān)FS較常規(guī)化療組長，支撐國外Tappenden等研究結(jié)論，說明奧拉帕利用于卵巢癌維持治療中可提高患者總緩解率，延長PFS，在延緩疾病進展方面有巨大潛能。

CA125、HE4、IL-6作為特異性腫瘤生長因子預(yù)測卵巢癌發(fā)病有較高的潛能，同時與卵巢癌病理特點有關(guān)。但對上述腫瘤相關(guān)生長因子在奧拉帕利治療卵巢癌病情監(jiān)測中的作用尚未明確。本研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌術(shù)前CA125、HE4、IL-6較李娜等報道的正常健康人高，同時給予不同方式治療后，兩組上述因子均降低，尤其奧拉帕利組降幅更明顯，療程結(jié)束、治療1年、治療2年CA125、HE4、IL-6均較常規(guī)化療組低，提示加用奧拉帕利可通過下調(diào)特異性生長因子水平，提高卵巢癌維持效果。本研究還發(fā)現(xiàn)，奧拉帕利治療有效組卵巢癌患者治療不同時間的CA125、HE4、IL-6較無效組低，同時出現(xiàn)疾病進展組卵巢癌患者術(shù)前CA125、HE4、IL-6明顯高于非進展組，提示上述特異性腫瘤生長因子水平變化與卵巢癌病情變化及疾病控制情況密切相關(guān)。3者均為卵巢癌特異性腫瘤標(biāo)志物，其濃度變化與癌細(xì)胞生長及增殖密切相關(guān)，癌組織及周邊組織毛細(xì)血管增生、浸潤時大量特異性腫瘤生長因子釋放，進入外周血循環(huán)，導(dǎo)致外周血濃度上升，對卵巢癌發(fā)生及進展相對敏感。而有效組卵巢癌患者從治療中獲益，癌細(xì)胞殺滅或其增殖、分化速度減緩后，釋放進入外周血特異性生長因子水平降低，故外周血CA125、HE2、IL-6表達降低。而出現(xiàn)進展(復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移)的卵巢癌患者癌細(xì)胞再次活化、增殖活躍，毛細(xì)血管增殖、細(xì)胞遷移速度加快，特異性生長因子CA125、HE4、IL-6釋放進入外周血，導(dǎo)致濃度上升。故認(rèn)為可將3者作為評估治療敏感性、預(yù)測疾病進展的有效參數(shù)。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，3者預(yù)測卵巢癌疾病進展中以HE4價值最高，其次為CA125，而IL-6效能相對較低，提示可將HE4、CA125作為監(jiān)測卵巢癌復(fù)發(fā)的指標(biāo)，有助于指導(dǎo)卵巢癌病情評估。

綜上所述，奧拉帕利維持治療可提高卵巢癌患者獲益率，延長PFS。特異性腫瘤生長因子CA125、HE4、IL-6均與卵巢癌療效、疾病進展有關(guān)，其中HE4、CA125對卵巢癌疾病進展預(yù)測價值較高，可作為療效評估、病情監(jiān)測的依據(jù)。但本研究樣本量少，觀察時間短，對奧拉帕利維持治療卵巢癌的遠期價值有待進一步延長隨訪時間探究。