單次間歇性θ脈沖刺激對(duì)2型糖尿病合并輕度認(rèn)知功能障礙患者聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位P300的影響

謝 靜 王 單 袁 旭 陳尚杰 王 敏

近年來(lái)，2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)的發(fā)病率和患病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)。糖尿病可導(dǎo)致患者認(rèn)知能力下降20%～70%，患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)增加60%。輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment ,MCI)患者以記憶力下降最為突出，還表現(xiàn)出注意力、執(zhí)行能力和定向能力等方面的輕度障礙。間歇性θ爆發(fā)刺激(intermittent theta-burst stimulation，iTBS)是經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)的一種特殊形式，利用脈沖磁場(chǎng)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可改變前額皮質(zhì)興奮性，比傳統(tǒng)TMS能更有效地調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性。研究證明，iTBS的治療效果不遜于10 Hz的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive TMS,rTMS)。P300聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位代表高級(jí)認(rèn)知水平的信息處理，如注意力轉(zhuǎn)移、注意力更新或定向到相對(duì)新的或異常的刺激。本文采用隨機(jī)對(duì)照研究，擬分析真/假iTBS刺激對(duì)T2DM合并MCI患者聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位P300潛伏期與振幅的影響，以期為改善此類患者認(rèn)知功能提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2020年7～11月在深圳大學(xué)第二附屬醫(yī)院附屬社區(qū)招募符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者70例，又從70例T2DM患者中篩選出符合MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)的40例受試者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為真刺激組(

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=20例)和假刺激組(

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=20例)。本研究已在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)(注冊(cè)號(hào)：ChiCTR2000040294)，已獲該院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核標(biāo)準(zhǔn)(批件號(hào)BYL20201003)。

T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)：滿足以下三項(xiàng)中的一項(xiàng)即可診斷為糖尿病，由病史回顧及專科醫(yī)生診斷糖尿病分型。①空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)BG)>7.0 mmol/L(126 mg/dL);②75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)試驗(yàn)后2小時(shí)血糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dL);③糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5%(48 mmol/L);④隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dL)。

MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)：主要基于美國(guó)神經(jīng)學(xué)會(huì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分會(huì)正式承認(rèn)的Petersen等在1999年建立的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)。①存在由患者自己、家屬或知情人提供的記憶力下降；②蒙特利爾量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)評(píng)分<26 分；③總體認(rèn)知分級(jí)量表輕度異常，即總體衰退量表(global deterioration scale，GDS)2～3級(jí)；④一般認(rèn)知功能正常；⑤日常生活能力(ability of daily life，ADL)保持正常；⑥除外癡呆或任何可以導(dǎo)致腦功能紊亂的軀體和精神疾患。同時(shí)滿足上述6條才能診斷為MCI。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡60～75歲；②同時(shí)滿足以上T2DM和MCI的診斷；③視力及聽(tīng)力能夠完成臨床測(cè)試；④右利手；⑤簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①左利手或雙利手;②神經(jīng)、精神病及酒精和/或藥物濫用等其他可引起腦功能障礙的醫(yī)學(xué)或神經(jīng)心理狀態(tài);③合并有心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病；④有經(jīng)顱磁刺激治療禁忌：有心臟起搏器或人工耳蝸植入物，植入裝置(例如深部腦刺激器，腦室腹腔分流器)或金屬在腦中(例如動(dòng)脈瘤夾)；⑤正在服用與認(rèn)知相關(guān)的藥物及參加類似的其他研究項(xiàng)目；⑥癲癇患者或者癲癇家族患者；⑦甲狀腺功能減退、精神疾病史或合并其他可能影響認(rèn)知功能的疾病。

兩組患者性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

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>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 iTBS治療方法 選用武漢依瑞德公司生產(chǎn)的CCYIA型經(jīng)顱磁刺激儀，“8”字形線圈(直徑70 mm)，輸出頻率1～100 Hz，線圈表面最大輸出磁場(chǎng)強(qiáng)度為3.5 T。

操作方法：①測(cè)量靜息運(yùn)動(dòng)閾值(resting motor threshold, RMT):在受試者完全放松的情況下，以一定的強(qiáng)度連續(xù)刺激右側(cè)半球運(yùn)動(dòng)皮層(M)區(qū)10次，其中在左側(cè)肢體的拇短展肌上至少有5次以上的刺激所引出的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(motor evoked potential，MEP)波幅>50 μV，該刺激強(qiáng)度即為RMT，其中每次刺激的間隔為6 s，以防止刺激效應(yīng)的疊加。②真刺激組刺激參數(shù)：刺激部位為左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)，線圈平面與頭皮相切呈45°夾角，手柄向后。根據(jù)腦電極帽定位DLPFC對(duì)應(yīng)于F3的位置。采用叢間頻率5 Hz，叢內(nèi)頻率50 Hz，每10 s間歇8 s，刺激2 s，在每200 ms施加3個(gè) 50 Hz的脈沖刺激，其中每20 ms發(fā)出一次脈沖。總共190 s(600個(gè)脈沖)，刺激強(qiáng)度為80%RMT。③假刺激組刺激參數(shù)：僅將線圈垂直于刺激部位，余參數(shù)同真刺激組。所有患者均僅進(jìn)行一次iTBS刺激。

1.3 聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位P300任務(wù)及其腦電圖采集方法 分別在iTBS刺激前后，對(duì)兩組患者進(jìn)行聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)事件電位測(cè)試并同步記錄腦電圖。在安靜的獨(dú)立房間中，采用Neuroscan軟件64通道EEG系統(tǒng)，使用DC和100 Hz的低通濾波器以1 kHz采樣速率記錄EEG數(shù)據(jù)。參考國(guó)際10/20系統(tǒng)安置法，佩戴腦電極帽，將接地電極和參比電極放置在前額上，在右眼外側(cè)、左眼的外側(cè)和下方放置額外的眼電圖電極，以識(shí)別垂直和水平眼球運(yùn)動(dòng)。所有電極的阻抗均保持在50 kΩ以下。聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)任務(wù)設(shè)定為靶刺激(高頻短音)聲音與非靶刺激(低頻短音)聲音兩者隨機(jī)出現(xiàn)，聲強(qiáng)90 dB，靶刺激頻率2 000 Hz，概率20%，非靶刺激頻率1 000 Hz，概率80%。總計(jì)200次。指示受試者在聽(tīng)到高音信號(hào)時(shí)按F鍵，低音信號(hào)時(shí)按J鍵。受試者被指示保持安靜，盡量避免晃動(dòng)頭部，進(jìn)行聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)任務(wù)同時(shí)采集其腦電圖，所有評(píng)估均由同一治療師實(shí)施。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者刺激前后聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位P300潛伏期與振幅的變化。使用Matlab軟件中eeglab工具箱對(duì)聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位P300任務(wù)腦電圖進(jìn)行預(yù)處理，選取在刺激后的250～500 ms之間的時(shí)間窗。P300潛伏期為從音調(diào)信號(hào)開(kāi)始到最大波幅值點(diǎn)橫軸直線距離，波幅通常從觸發(fā)點(diǎn)之前的平均電壓到波峰的垂直距離，根據(jù)“局部峰值測(cè)量法”，分析Pz(頂區(qū))、Cz(中央?yún)^(qū))、Fz(額區(qū))的潛伏期與振幅。

2 結(jié)果

iTBS干預(yù)后，真刺激組頂區(qū)(Pz)和中央?yún)^(qū)(Cz)的P300潛伏期與干預(yù)前相比縮短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

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<0.05)；iTBS干預(yù)后，真刺激組頂區(qū)(Pz)和中央?yún)^(qū)(Cz)的P300潛伏期與假刺激組干預(yù)后相比明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

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<0.05)。兩組中央?yún)^(qū)(Cz)潛伏期干預(yù)前后差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

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<0.05)。兩組干預(yù)前后Pz(頂區(qū))、Cz(中央?yún)^(qū))、Fz(額區(qū))P300振幅比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

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>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組干預(yù)前后P300潛伏期與振幅比較

3 討論

聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位P300作為一種客觀、量化、無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)的神經(jīng)電生理檢測(cè)手段，可用于早期診斷T2DM患者認(rèn)知障礙并評(píng)估康復(fù)效果。P300潛伏期是一個(gè)能全面反映認(rèn)知功能的綜合性指標(biāo)，潛伏期延長(zhǎng)，表明患者對(duì)外界信息的接受與反應(yīng)速度減慢。波幅主要反映人腦對(duì)外界信息的感知能力及信息加工時(shí)有效動(dòng)用大腦資源的程度。P300和其他認(rèn)知功能評(píng)定量表一樣能反映患者認(rèn)知功能損害的程度。國(guó)內(nèi)外用P300對(duì)癡呆患者進(jìn)行測(cè)試，陽(yáng)性率為13%～80%。因此，探究iTBS對(duì)T2DM合并MCI患者P300的影響，具有重要的研究?jī)r(jià)值和實(shí)際意義，將為臨床使用iTBS提供依據(jù)，有利于癡呆的早期防治。

本研究中，真刺激組患者經(jīng)iTBS干預(yù)后，頂區(qū)(Pz)和中央?yún)^(qū)(Cz)的P300潛伏期與真刺激組干預(yù)前相比明顯縮短，與假刺激組干預(yù)后相比亦明顯縮短(

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均<0.05)。此與Evers等研究結(jié)果一致，單次rTMS刺激后，真刺激組與假刺激組相比，P300潛伏期明顯縮短，并提示rTMS在認(rèn)知過(guò)程中的促進(jìn)作用可以通過(guò)認(rèn)知誘發(fā)電位P300來(lái)客觀地衡量。楊慧慧等同樣觀察到T2DM合并MCI患者在rTMS治療后，試驗(yàn)組的P300潛伏期明顯縮短，且顯著優(yōu)于對(duì)照組。中央?yún)^(qū)P300成分與注意力資源分配有關(guān)，頂區(qū)上的P300成分被靶刺激激活后，與記憶處理、識(shí)別靶刺激按下目標(biāo)按鍵的任務(wù)有關(guān)。這些研究均提示iTBS通過(guò)影響患者注意力和記憶機(jī)制的信息級(jí)聯(lián)處理過(guò)程，對(duì)T2DM合并MCI患者的認(rèn)知功能起到改善作用。本研究中，真刺激組經(jīng)iTBS干預(yù)后，分別與真刺激組干預(yù)前、假刺激組干預(yù)后相比，P300振幅無(wú)明顯變化(

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>0.05)。Jing等研究結(jié)果顯示高頻rTMS刺激后，受試者的P300振幅變化不明顯(

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>0.05)，而Moller等對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行高頻TMS刺激后，患者的波幅顯著增高。故iTBS對(duì)認(rèn)知功能障礙患者P300振幅的影響需進(jìn)一步研究。

綜上所述，通過(guò)iTBS刺激T2DM合并MCI患者的左背外側(cè)前額葉皮質(zhì)，頂區(qū)(Pz)和中央?yún)^(qū)(Cz)電極上聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)事件電位P300的潛伏期明顯縮短。本研究為iTBS治療T2DM合并MCI提供一定的理論基礎(chǔ)，但也存在局限性，如樣本量較小，在今后的研究中會(huì)加大樣本量，重復(fù)多次研究以驗(yàn)證本文結(jié)論。