自身免疫性肝病的發病機制及診療進展

李堯，徐曉歐

(中國醫科大學附屬盛京醫院a.感染科b.急診科，沈陽 110004)

自身免疫性肝病(autoimmune liver disease，AILD)主要包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)、原發性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)和原發性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)[1]。AILD指機體產生的反應性細胞和抗體引起肝臟組織進行性不可逆損傷[2]。約1/3的AILD患者伴肝外自身免疫性疾病，包括風濕病、內分泌病、胃腸道疾病、肺病、皮膚病。AILD的發病機制包括針對膽管細胞以及不同肝外組織的先天性和適應性免疫[3]。AILD具有惡變傾向，可發展為肝癌，但進展相對緩慢。早期AILD對患者生活影響不明顯，但疾病進展至晚期時，患者的生活質量較差，肝移植是AILD進展至終末期的唯一有效治療方法，但肝移植費用昂貴，不僅增加了患者家屬和家庭的經濟負擔，還增加了患者的精神負擔，最終導致患者主動放棄治療[4-5]。血清抗體檢測對AILD的診斷有一定的輔助作用，但靈敏度和特異度均較低。此外多種補體也對AILD的診斷有一定價值[6]。目前尚缺乏AILD的根治性治療措施。現就近年關于AILD的發病機制和診療進展予以綜述，以期為AILD治療提供新方向。

1 AILD的發病機制

1.1遺傳因素 復雜的遺傳結構是部分人群發生自身免疫性疾病的原因。AILD發病是多種基因相互作用的結果，對雙胞胎家庭及群體研究結果表明，遺傳作用在AILD發病風險中起重要作用[7]。現已證實，人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)單倍型與AILD遺傳有關[8]。研究表明，某些HLA等位基因與膽汁淤積性肝病有關，尤其是PBC中的HLA-DR8和PSC中的HLA-B*08[9]。另外，在AIH中HLA單倍型DRB1*03-DRB1*04的存在與更具侵略性的疾病表型相關[10]。HLA可反映免疫系統相關抗原的強度，但其與疾病的相關作用機制目前尚不清楚。全基因組關聯研究和相關遺傳研究進一步確定了遺傳風險與AILD的聯系，但潛在的功能影響仍有待證實[11]。

1.2環境因素 某些藥物(如呋喃妥因、米諾環素)可以誘發AIH[12]。藥物誘發AIH的抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)/抗平滑肌抗體(anti-smooth muscle antibody，SMA)的滴度相對較低。一般情況下，通過停藥可使藥物誘發的AIH達到臨床緩解，但停藥時間較長，往往需要數月甚至數年。藥物誘發的AIH可能會發展為急性肝功能衰竭或慢性肝硬化，可能是藥物代謝引起了免疫反應，導致肝毒性[13]。

吸煙、使用激素替代療法以及反復尿路感染病史與PBC的發展相關，PBC患者中復發尿路感染者較健康人更常見[14]。ALID患者日常接觸的物質(如指甲油、染發劑和清潔化學品)在PBC中起重要作用[15]。基于炎性腸病與PSC的關系，有學者提出微生物菌群變化可作為PBC的環境觸發因素[16]。感染也會增加AILD的患病風險，激活體內的免疫細胞，進而產生抗體攻擊組織器官[17]。

1.3免疫因素 肝臟組織對自身免疫反應失去耐受性時，免疫細胞識別抗原的能力發生變化，導致免疫活化的T細胞持續攻擊自身肝臟組織。AILD患者體內存在多種自身抗體，這些自身抗體是引起抗原抗體反應必不可少的媒介。唾液酸糖蛋白受體存在于肝臟組織中，并特異性表達于肝臟匯管區，這種蛋白受體的存在會引起自身的抗原抗體反應，破壞肝臟組織的自身免疫，從而造成肝細胞損傷，引起肝功能異常[18]。抗線粒體抗體是PBC中較為重要的自身抗體。有研究報道，95%的PBC患者血清中可以檢測到高滴度的抗線粒體抗體，往往在臨床癥狀出現前便能檢測到其高表達，抗線粒體抗體目前已成為診斷PBC的一項重要指標[19]。ANA在80%的AIH患者血清中高表達[20]；此外，SMA、抗肝胰抗體、抗肝/腎微粒體抗體等自身抗體在AILD進展中發揮重要作用。在免疫反應中，調節性T細胞與輔助性T細胞的數量和功能失衡是導致AILD患者免疫系統紊亂的關鍵因素[21]。研究表明，體內趨化因子不僅誘導免疫細胞遷移，也調控免疫細胞的功能[22]。

2 診 斷

2.1AIH的診斷 AIH確診困難，典型AIH起病隱匿，大部分患者表現為慢性疾病急性發作，如疲勞、黃疸。疲勞、腹痛、黃疸和瘙癢等為非特異性臨床表現，因此體格檢查對確診AIH無明顯臨床價值[23]。肝功能檢查丙氨酸轉氨酶及天冬氨酸轉氨酶升高，自身抗體ANA或SMA以及血清免疫球蛋白G水平升高是常見的AIH特征。ANA或SMA可在1型AIH患者體內檢測到，除ANA和SMA外，有時AIH患者血清中亦可檢測到抗肝/腎微粒體抗體，抗肝/腎微粒體抗體-1是2型AIH的特異性指標。但ANA和SMA并不是診斷AIH的特異性指標，在其他肝炎中也可檢測到該類抗體[24]。目前尚缺乏診斷AIH的高靈敏性和高特異性的生物標志物。AIH的確診仍依賴病理活組織檢查。組織學研究顯示，AIH患者門靜脈漿細胞增多，血漿淋巴細胞的改變與AIH活動程度顯著相關[25]。

2.2PBC的診斷 PBC患者臨床表現的差異較大。有50%～60%的PBC患者無癥狀或僅表現為肝功能異常[26]。疲勞是PBC最常見的癥狀之一，80%的PBC患者存在疲勞癥狀，但疲勞與疾病嚴重程度或持續時間無關[27]。PBC常見的皮膚表現包括色素沉著、黃疸、黃瘤、皮膚干燥等[28]。部分PBC患者因肝硬化并發癥(如曲張靜脈出血、黃疸、腹水以及肝性腦病)就診[29]。黃疸繼發于膽汁淤積，20%～70%的PBC患者出現瘙癢癥狀，這是殘留膽汁鹽的皮膚神經作用[30]。夜間、高溫及妊娠期間瘙癢癥狀加重，影響20%～70%的PBC患者[31]。40%～65%的PBC患者還可合并其他風濕病或自身免疫性疾病，以干燥綜合征和自身免疫性甲狀腺疾病最常見[32]。PBC患者也可合并皮膚硬皮病，5%～10%的患者可伴有類風濕關節炎[33]。終末期PBC患者可能出現門靜脈高壓。實驗室檢查顯示，抗線粒體抗體診斷PBC的特異性較高，尤其是抗線粒體抗體M2型，只表達于膽管上皮細胞[34]。PBC應與膽道梗阻/狹窄、PSC、藥物性肝病等相鑒別。

2.3PSC的診斷 約50%的PSC患者無癥狀，僅在體格檢查或因炎性腸病檢查時發現膽汁淤積指標升高而確診[35]。現有PSC診斷治療指南指出，除外其他膽汁淤積的原因，通過典型影像學表現即可確診[36]。膽汁淤積是PSC的主要病因，血清堿性磷酸酶升高是PSC的特異性改變。除此之外，PSC患者的總免疫球蛋白水平升高(免疫球蛋白M為50%)，抗中性粒細胞胞質抗體陽性[37]。磁共振胰膽管造影是目前較常用的診斷PSC的影像學檢查，靈敏度為86%，特異度為94%[38]。PSC患者罹患肝膽和大腸癌的風險顯著增加，尤其是PSC合并克羅恩病者[39]。PSC應與繼發性硬化性膽管炎、組織細胞增生癥、膽管狹窄、PBC等疾病鑒別。

3 治 療

3.1AIH的治療 AIH治療的總體目標是誘導并維持炎癥的完全抑制，防止疾病進展為肝硬化和肝功能不全。免疫抑制治療是AIH的一線治療方法，包括皮質類固醇或皮質類固醇聯合硫唑嘌呤。美國肝病研究協會建議使用潑尼松單藥(60 mg/d)或潑尼松(30 mg/d)聯合硫唑嘌呤(50 mg/d)治療[40]。一項回顧性調查研究表明，潑尼松初始劑量較高[≥0.5 mg/(kg·d)]或較低[<0.5 mg/(kg·d)]不影響轉氨酶的正常化率，提示潑尼松的使用劑量較先前假設的劑量低[41]。AIH的治療可分為誘導階段和維持階段，當患者臨床癥狀消失，轉氨酶和免疫球蛋白達到正常水平時，提示AIH緩解。AIH的標準誘導療法包括高劑量潑尼松或潑尼松聯合硫唑嘌呤治療。應用潑尼松的不良反應明顯，與潑尼松相比，布地奈德的不良反應較少。布地奈德的肝臟首過效應較明顯，首過清除率約90%，不良反應不明顯，布地奈德聯合硫唑嘌呤緩解非肝硬化性AIH患者癥狀的效果較潑尼松更佳[42]。但布地奈德對AIH患者合并肝硬化患者無效[43]。AIH癥狀完全緩解后，治療周期通常持續2年左右[44]。AIH的二線替代治療藥物為霉酚酸酯，霉酚酸酯通過抑制肌苷磷酸脫氫酶抑制鳥嘌呤核苷酸的合成，最終使DNA合成受阻。回顧性研究顯示，霉酚酸酯治療對類固醇皮質激素反應不足或不耐受的AIH有效，且耐受性良好[45]。專家推薦的AIH二線治療藥物包括鈣調神經磷酸酶抑制劑(環孢菌素A和他克莫司)、雷帕霉素靶蛋白抑制劑(西羅莫司和依維莫司)、生物制劑(利妥昔單抗和英夫利昔單抗)、熊去氧膽酸等[46]。B細胞消耗是一種極具應用前景的AIH治療方法，VAY736是B細胞激活因子受體阻斷劑，臨床試驗顯示出較好的治療效果，且無嚴重副作用[47]。免疫抑制療法對肝移植術后AIH的效果甚微。針對復發性AIH，重新使用皮質類固醇和硫唑嘌呤或提高藥物劑量可能有效。難治性AIH患者可以選擇環孢菌素、西羅莫司或霉酚酸酯治療[48]。

3.2PBC的治療 熊去氧膽酸是治療PBC的首選藥物，可改善膽汁酸代謝。熊去氧膽酸可促進膽汁循環，增加膽汁分泌，還可以調節免疫功能，且不良反應較少，能夠延緩PBC病情進展。有研究表明，與未經熊去氧膽酸治療的PBC患者相比，經熊去氧膽酸治療PBC患者的肝功能血清指標(如丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、γ谷氨酰胺轉肽酶、總膽紅素)顯著下降[49]。此外，熊去氧膽酸還可以調節PBC患者的腸道菌群，改善腦血管活性[50]。美國食品藥品管理局批準上市的奧貝膽酸可改善肝臟功能，延緩肝臟纖維化進展，該藥價格昂貴，目前在國內尚未普及。

免疫抑制劑對于PBC也有一定的治療作用。研究表明，布地奈德可調節肝臟各種代謝酶的活性，延緩組織學進展[51]。因此推薦布地奈德作為PBC的二線治療藥物[52]。貝特類藥物是臨床常用的降血脂藥物，屬于過氧化物酶體增殖物激活受體α激動劑，具有抗炎、改善膽汁淤積、延緩肝臟纖維化進展的作用，可用于熊去氧膽酸治療效果不理想的PBC患者。有研究發現，貝特類藥物聯合熊去氧膽酸對PBC早期患者有效，且不良反應發生率低[53]。我國傳統醫學將PBC歸屬于“虛勞”“脅痛”“黃疸”“積聚”“鼓脹”等的范疇，運用辨證施治以四君子湯為基礎藥方，方選黃芪四君子湯合柴胡疏肝散進行健脾疏肝治療有一定的效果[54]。

3.3PSC的治療 目前PSC的治療尚不確定。雖不推薦熊去氧膽酸用于PSC的治療，但其能刺激膽汁酸分泌，在實際臨床工作中已被作為PSC的治療藥物。目前熊去氧膽酸治療PSC的劑量不超過28 mg/(kg·d)[55]。奧貝膽酸(5～10 mg)治療可顯著降低PSC患者血清中堿性磷酸酶的水平[56]。潑尼松、布地奈德、秋水仙堿、青霉素、硫唑嘌呤、他克莫司、甲氨蝶呤、霉酚酸酯均對PSC有一定的益處，但效果不明顯。膽囊息肉>8 mm是PSC患者行膽囊切除術的指征[57]。對于因明顯膽管狹窄而接受經內鏡逆行胰膽管造影治療的PSC患者，必須對可疑狹窄部位膽管進行病理活組織檢查。使用經內鏡逆行胰膽管造影球囊擴張緩解癥狀時，單純膽管擴張效果較膽道支架置入好。考來烯胺(或類似藥物)是治療PSC伴瘙癢癥狀的一線藥物，利福平和納曲酮是二線治療藥物，肝移植是治療PSC最有效的方法。

4 結 語

AILD嚴重威脅人類的生命健康，導致患者生活質量嚴重下降以及心理和精神壓力增加。目前尚無AILD的根治性治療方法，皮質類固醇和硫唑嘌呤是目前治療AIH的一線藥物，霉酚酸酯是二線治療藥物。PSC亦缺乏有效的治療方案，熊去氧膽酸、激素類藥物以及免疫抑制劑對PBC可能有一定的治療效果，但缺乏研究支持，肝移植是終末期PSC患者的有效治療方法。AILD尚處于初步研究階段，發病機制尚不明確，其非特異性臨床表現導致確診困難，易造成漏診、誤診，探究其發生機制有助于更好地指導AILD治療。通過高新技術及基因組學研究探索AILD的發病機制、早期標志物、治療靶點可能是未來AILD研究的方向。