瘦素受體與消化系統腫瘤關系的研究進展

韓立博，薛榮泉，夏醫君，希龍夫，韓曉月，白濟東，趙璞，馬強

(1.內蒙古醫科大學研究生學院，呼和浩特 010059；2.內蒙古自治區人民醫院 a.肝膽胰脾外科，b.急診科，呼和浩特 010017)

消化系統腫瘤是我國常見的一類疾病，具有發病率高、病死率高、預后差等特點。目前外科手術治療及術后輔助放化療是消化系統腫瘤早、中期的主要治療手段。隨著消化系統腫瘤發病率逐年增長，我國醫療系統對消化系統腫瘤防治的投入日漸增多，同時消化系統腫瘤也給患者帶來了巨大的經濟負擔。因此，探索新的消化系統腫瘤診斷、治療相關生物學標志物已成為目前研究的熱點。瘦素是由脂肪細胞合成的一種多功能肽類激素，具有控制食欲、調節能量平衡以及參與調控免疫、內分泌及生殖等功能[1]。瘦素受體(leptin receptor，LEPR)是瘦素的下游受體，廣泛分布于下丘腦、胃、肝臟、脾臟、腸管、胰腺、性腺、胎盤、胸腺等組織器官中，是參與瘦素控制飲食與能量平衡的重要受體[2]。LEPR在介導瘦素信號向中樞系統及外周組織轉導過程中具有重要作用。LEPR數量及結構的變化可導致瘦素信號轉導異常，這可能與代謝類疾病的發生密切相關。隨著研究的深入，LEPR與消化系統腫瘤之間的聯系已取得一定進展。現就LEPR與消化系統腫瘤關系的研究進展予以綜述。

1 LEPR及其信號通路

1.1LEPR基因 LEPR基因最早由Tartaglia等[3]在ob(obesity)基因缺陷小鼠中發現，小鼠LEPR基因位于第4號染色體。有研究指出，人類LEPR基因位于第1號染色體長臂3區1亞帶(1p31)，全長約5.1 kb，包括20個外顯子和19個內含子[1]。研究顯示，人類和小鼠的LEPR氨基酸序列具有高度同源性，胞外及胞內結構域分別有78%和71%的氨基酸序列相同[2]。

1.2LEPR的生物學結構及功能 LEPR是由LEPR基因編碼的一種單跨膜細胞受體蛋白，屬于Ⅰ類細胞因子受體家族成員，主要由胞內結構域、跨膜結構域和胞外配體結合域三部分組成，其中胞外結構域又分為Ⅲ型纖連蛋白結構域、免疫球蛋白樣結構域和細胞因子受體同源性2結構域，細胞因子受體同源性2結構域負責LEPR與瘦素結合，而免疫球蛋白樣結構域、Ⅲ型纖連蛋白結構域參與LEPR的激活；根據胞內氨基酸長度及序列的不同，可將LEPR分為a～f六種不同的亞型，除LEPRe亞型外，其他5種亞型均具有相同的跨膜結構域和胞外配體結合域[4]。LEPRa是最常見的LEPR亞型，在腎、肺、肝、脾、巨噬細胞及脂肪細胞中均有分布，且可能與瘦素在血腦屏障中的轉運及腎臟的清除相關[5]。LEPRb屬于長型受體，主要表達于下丘腦，也表達于胃、肝臟、胰腺、胎盤和臍帶等器官中，LEPRb具有長胞質結構域，是唯一可以激活Janus激酶2(Janus kinase 2，JAK2)-信號轉導及轉錄激活因子3(signal transduction and activator of transcription 3，STAT3)信號通路參與瘦素下游信號轉導的受體蛋白；LEPRb與瘦素結合后可控制食欲、維持能量平衡，還可參與免疫調節[6]。LEPRe是由跨膜受體細胞外結構域脫落而成的可溶性受體，由于其缺乏胞質結構域，與血清瘦素結合后無法進行信號轉導。肥胖人群LEPRe水平顯著降低，這與LEPRe可以調節血清瘦素水平有關[5]。LEPR在腫瘤細胞亦有分布，瘦素信號轉導可能在促進腫瘤細胞增殖、凋亡及遷移過程中具有直接作用[7]。由于這種潛在的直接作用，LEPR抑制劑可能成為未來抑制腫瘤生長的新型藥物。

1.3LEPR信號轉導通路 LEPR與瘦素結合后，Tyr985、Tyr1077和Tyr1138等胞質域酪氨酸位點與JAK2結合發生磷酸化，進一步激活STAT3、含SH2的蛋白酪氨酸磷酸酶2等信號轉接分子，激活的STAT3、含SH2的蛋白酪氨酸磷酸酶2等信號轉接分子可磷酸化磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)、磷酸二酯酶3B、促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)等轉錄因子，進而調節靶基因的轉錄[8]。研究發現，LEPR相關的信號轉導通路涉及哺乳動物雷帕霉素靶蛋白、S6激酶、磷酸二酯酶3B、腺苷酸活化蛋白激酶、Rho激酶1、依賴性去乙酰化酶1、熱激蛋白60、黑色素瘤抗原樣基因2等信號轉導蛋白[9]。在眾多信號轉導通路中LEPR-JAK2-STAT3(STAT5)信號通路尤為重要，與小鼠攝食、肥胖、生殖功能相關[10]。

2 LEPR與消化系統腫瘤的相關研究

2.1LEPR與食管癌 食管癌是世界范圍內發病率較高的腫瘤疾病，據統計，2018年全球食管癌死亡人數約為50萬，而我國食管癌患者約占全球食管癌患者的一半，北方和中西部地區為我國食管癌的高發區[11]。瘦素可以促進食管癌細胞的增殖，而LEPR作為瘦素信號轉導的基礎結構，也與食管癌的發生相關。例如，Qiu等[12]研究證實，LEPR基因多態性與食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)的發生密切相關，其中LEPR基因rs6588147 G>A多態性可增加中國漢族人群罹患ESCC的風險，而LEPR基因rs1137101 G>A多態性可降低中國漢族人群罹患ESCC的風險，提示LEPR基因變異通過改變LEPR的結構及功能影響ESCC的發生。還有研究指出，LEPR的表達在ESCC組織中顯著升高，且與ESCC分化程度呈正相關，與TNM分期、淋巴結轉移及腫瘤大小呈負相關[13]。但有研究認為，LEPR的表達與食管腺癌的發生及病理特征并無顯著相關性[14]。目前LEPR與食管癌發生、發展的相關研究結果尚存在爭議，這可能與選取的食管腫瘤類型、樣本含量以及檢測方法不同有關，其具體機制仍有待進一步研究。

2.2LEPR與胃癌 胃癌好發于東亞地區，在我國也呈高發趨勢，預計2020年我國胃癌的發病率將達到 24.3/10萬人，而且由于胃癌早期癥狀不明顯，疾病進展速度快，致使我國已發現的胃癌患者中約80%為進展期，且手術后5年生存率僅為35.1%[15]。因此，胃癌的發生機制已成為診斷和篩查過程中亟待解決的關鍵問題。LEPR基因是預測和治療胃癌的候選基因，Yu等[16]發現，腫瘤組織的LEPR基因甲基化水平顯著低于相鄰非腫瘤組織，該研究還發現在男性胃癌患者及胃癌術后患者中LEPR基因低甲基化水平與胃癌發生風險有關，提示未來對于LEPR基因甲基化的檢查可作為早期篩查胃癌的有效方法。另有研究顯示，LEPR基因rs1137100及rs1137101位點多態性與人類胃癌易感性相關，且LEPR rs1137100基因位點為AA基因型時可以降低胃癌的發生風險[17]，提示LEPR可能與胃癌的發生有關。Arita等[18]研究發現，小鼠胃黏膜的癌前病變與LEPR介導的STAT3、細胞因子信號轉導抑制因子3、胞外信號調節激酶1/2及蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)信號通路有關，這可能是由于LEPR介導的相關信號通路激活后導致細胞血管內皮生長因子高表達，促進了胃癌細胞的增殖、分化。臨床研究顯示，在胃癌組織中LEPR的表達水平顯著升高，且其表達水平與胃癌的分化程度呈正相關，與術后生存率呈負相關[19]。因此，作為瘦素信號轉導的關鍵環節，LEPR可能是預測胃癌發生、發展及預后的重要因子，但其在胃癌中的預測作用尚需進一步的基礎臨床工作進行驗證。

2.3LEPR與結直腸癌 隨著與飲食習慣及營養結構相關的肥胖人群的增加，結直腸癌的發病率及病死率均呈上升趨勢，2018年我國新發結直腸癌37.6萬，死亡19.1萬[20]。與大多數消化系統腫瘤一樣，結直腸癌早期臨床癥狀不明顯，當出現便血、腹痛、腹部包塊等癥狀時，病情已至中晚期[21]。因此，預防結直腸癌的發生對減輕患者疾病負擔有重要意義。有研究發現，LEPRc.326 A>G基因突變是人群罹患結直腸癌的危險因素，從基因角度證實了LEPR與結直腸癌的發生相關[22]。Al-Shibli等[23]針對44例結腸癌術后患者的回顧性研究發現，結腸癌患者血清及結腸癌組織中的瘦素、LEPR水平均較癌旁組織顯著升高。此外，LEPR表達水平還與結腸癌分期、淋巴結轉移及結腸癌細胞的遠處轉移密切相關[24]。有研究發現，敲除小鼠LEPRb基因后可顯著降低小鼠結腸癌的發生率，提示LEPR可促進結直腸癌細胞增殖、浸潤及轉移，可能與其調控核因子κB、PI3K-Akt、JAK2-STAT3、MAPK等信號通路，促進細胞血管內皮生長因子及上皮鈣黏素的表達有關[25]。目前關于結直腸癌與LEPR潛在關系的研究結果也不盡相同。有學者指出，LEPR rs1137101基因多態性與結直腸癌發病風險無相關性，且LEPR表達水平與腫瘤TNM分期及術后生存率亦無顯著相關性[26]。

2.4LEPR與肝癌 肝癌是普通外科常見的惡性腫瘤之一，居我國癌癥死因的第二位，肝細胞癌是肝癌主要的病理類型，約占肝癌總病例數的90%，手術治療是肝癌的主要治療手段[27]。Zhang等[28]對LEPR進行基因分析發現，中國漢族人群LEPR基因rs6588147 G>A突變是肝癌的保護因素。另外，黃賀[29]通過細胞實驗研究發現，LEPR可以增強肝癌細胞的增殖、遷移及侵襲能力，且其表達量與肝癌細胞的淋巴轉移能力呈正相關。在我國，乙型肝炎性肝硬化是肝癌的首要病因，Ikeda等[30]指出，LEPR基因突變廣泛存在于慢性乙型肝炎性肝硬化患者的肝細胞中，LEPR基因突變可擾亂LEPR信號轉導，進而增加肝癌的易感性，但在動物實驗中發現了與細胞實驗相反的結論，即LEPR基因缺失小鼠更容易發生肝臟炎癥和肝癌。陳麗等[31]在臨床研究中發現，肝細胞癌中的LEPR表達水平越高，肝癌體積越小，腫瘤TNM分期越早，由此推測，LEPR可以抑制肝癌發生、發展，具有抑制腫瘤增殖的作用。LEPR能夠干預腫瘤細胞的生長可能與其下游JAK2-STAT3、PI3K-Akt、MAPK等信號通路相關，但具體分子機制目前尚不明確。目前LEPR影響肝癌細胞增殖、侵襲的研究尚處于初級階段，且尚未有大樣本的研究進行實驗論證。

2.5LEPR與膽囊膽管癌 膽囊癌致死率高且預后差，我國膽囊癌的發病率居消化系統腫瘤的第六位，放化療輔助手術治療是現階段膽囊癌的主要治療手段，其5年生存率僅為5%[32]。膽囊結石是公認的膽囊癌發病的危險因素，研究顯示，血清中瘦素水平與膽囊膽固醇結石的形成呈正相關[33-34]。另外，瘦素不僅與膽囊結石相關，還與膽囊膽管癌的發生有一定聯系。一項針對77例膽囊結石伴膽管狹窄患者的回顧性研究顯示，膽管癌患者血清瘦素水平顯著高于非腫瘤性膽管疾病患者，提示瘦素及其下游的LEPR也可能參與膽囊膽管癌的發生[35]。Zou等[36]研究發現，膽囊癌組織中瘦素和LEPRb均高表達，且其表達水平與膽囊癌患者的預后呈正相關。LEPR高表達可增強膽囊癌細胞增殖、遷移和侵襲的能力，這可能與其通過激活細胞因子信號轉導抑制因子3-JAK2-STAT3信號通路上調基質金屬蛋白酶及血管內皮生長因子水平有關[37]。關于LEPR與膽囊癌發病機制的相關研究較少，還有待進一步的研究證實。

2.6LEPR與胰腺癌 胰腺癌是消化系統腫瘤中惡性程度極高的一類腫瘤，5年生存率約為6%[38]。胰十二指腸切除術是胰腺癌標準的手術治療方案，由于手術創傷大、并發癥多、術后復發率高，給胰腺癌患者帶來了極大的精神及經濟負擔。Babic等[39]通過評估LEPR基因多態性與胰腺癌風險之間的關系發現，LEPR基因位點rs10493380突變是女性罹患胰腺癌的風險因素，這為LEPR與胰腺癌之間的生物學聯系提供了證據。Mendonsa等[40]證實，瘦素與LEPR結合后通過激活PI3K-Akt信號通路影響胰腺癌細胞增殖、遷移。Ren等[41]發現，缺氧條件下，缺氧誘導因子-1α的過表達可上調胰腺癌細胞中LEPR的表達，促進腫瘤生長，且LEPR表達水平與胰腺癌TNM分期、淋巴結轉移及總生存期高度相關，提示LEPR可作為評估胰腺癌患者預后的生物標志物。關于LEPR對胰腺癌細胞增殖的影響目前尚存在爭議。有研究指出，瘦素可以增強胰腺癌細胞遷移、侵襲的能力，但對胰腺癌細胞增殖能力的影響甚微[37]。這可能與瘦素和LEPR結合后通過激活JAK2-STAT3、PI3K-Akt信號通路，調節基質金屬蛋白酶13、Notch受體及配體等蛋白的表達，進而增強胰腺癌的侵襲能力有關[42]。LEPR可影響胰腺癌細胞的生理學行為，干預LEPR的表達可能是治療胰腺癌的潛在治療手段。

3 小 結

隨著微創外科等新興技術的不斷發展，消化系統腫瘤患者的治愈率及生存率已有顯著改善，但仍然存在醫療費用高、適用范圍局限等問題。預防腫瘤的發生已成為腫瘤防治最重要的環節。瘦素是一種參與能量代謝的蛋白質類激素，其信號轉導與內分泌、免疫反應、細胞增殖以及生長發育等相關。LEPR作為瘦素主要的生理性受體，在瘦素信號轉導過程中發揮重要作用。LEPR與腫瘤發生、發展的關系日益密切，但相關的生物學機制目前尚未明確。目前，LEPR與消化系統腫瘤的研究已達到分子水平，相信隨著對LEPR分子結構、信號通路以及作用機制的深入研究，可以加深人們對部分消化系統腫瘤病因及發病機制的理解。未來，干預瘦素、LEPR及其信號通路可能成為預防及治療消化系統腫瘤的新途徑。